Los investigadores determinan la enzima como nuevo objetivo potencial de la droga para los desordenes de sangre

TAJADA, investigadores de Penn: La investigación de CRISPR revela la proteína de la transmisión de señales con el papel dominante en hemoglobina de regulación en glóbulos rojos

Los investigadores médicos han determinado una proteína dominante de la transmisión de señales que regula la producción de la hemoglobina en glóbulos rojos, ofreciendo un objetivo posible para que una droga innovadora futura trate la anemia de células falciformes (SCD). Los experimentos en células humanas cultivadas revelan eso que ciega la proteína reducen el característico sickling eso tuercen la forma de glóbulos rojos y dan a enfermedad su nombre.

“Hemos encontrado una proteína con actividad específicamente en los glóbulos rojos que podrían ser objetivo “druggable un”, posiblemente con una pequeña molécula; una píldora que los pacientes podrían llevar la anemia de células falciformes de la invitación,” dijo a Gerd A. Blobel, Doctor en Medicina, doctorado, científico de los codirigentes del estudio en el hospital de niños de Philadelphia (CHOP). Blobel y Junwei Shi, doctorado de los codirigentes del estudio, de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania, publicaron su las conclusión 19 de julio en línea en ciencia.

La proteína de la transmisión de señales, o la cinasa, llamada HRI, se ha sabido para regular la producción de hemoglobina, el componente hierro-que llevaba de glóbulos rojos. Los nuevos resultados revelan un papel inesperado de HRI en un proceso llamado “transferencia de la hemoglobina.” Ésta es una transición que ocurre normalmente en los recién nacidos durante quienes los glóbulos rojos cambian de producir una forma fetal de la hemoglobina a una forma adulta. La mutación que causa SCD está presente en la forma adulta de la hemoglobina, que es porqué la enfermedad afecta a pacientes sólo después de nacimiento.

La mutación de SCD hace las células asumir la forma creciente anormal que estorba los vasos sanguíneos y daña órganos, con resultados dolorosos, a veces peligrosos para la vida. Los hematólogos han sabido de largo que los pacientes de SCD con índices más altas de la hemoglobina fetal comparadas a la hemoglobina adulta tienen una forma más suave de la enfermedad. El hydroxyurea de la droga, que aumenta la hemoglobina fetal, es la asistencia estándar actual, pero no es efectivo en todos los pacientes. Por lo tanto, los investigadores actuales buscaron un tratamiento perfeccionado.

Blobel y Shi confiaron en una herramienta de la investigación usando técnicas gen-que corregían de CRISPR. Shi había desarrollado previamente esta herramienta para afilar hacia adentro en dominios funcionales específicos de genes, sin la interferencia con las funciones de genes enteros. En esta pantalla determinada, los investigadores se centraron en una clase de los dominios que abarcaban las cinasas de proteína, las enzimas que se pueden potencialmente inhibir por una pequeña molécula.

La pantalla permitió a los investigadores descubrir HRI como la cinasa que ayuda a imponer silencio a la producción fetal de la hemoglobina en glóbulos rojos adultos. Por otra parte, determinando un factor HRI-regulado de la transcripción sabido ya para reprimir la hemoglobina fetal, su estudio agregó un pedazo al rompecabezas en cuanto a cómo HRI suprime la producción fetal de la hemoglobina. Cuando eliminaron selectivamente la función de HRI, aumentaron el nivel de hemoglobina fetal en glóbulos rojos.

Crucial, los investigadores podían disminuir sickling en los glóbulos rojos obtenidos de pacientes de SCD, sin el empeoramiento de la viabilidad o de la maduración de las células; sugiriendo que perder la función de HRI esté tolerada bien.

En los experimentos del prueba-de-concepto, más futuro de Blobel y de Shi examinados si una droga futura que inhibe HRI pudo ser más efectiva cuando estaba combinada con otras drogas diseñadas para aumentar la hemoglobina fetal. Los científicos combinaron el agotamiento de HRI con el tratamiento con el pomalidomide, una droga experimental sabida para aumentar la hemoglobina fetal. En cultivos celulares, usando el agotamiento y el pomalidomide de HRI junto tenía un efecto más fuerte que usando cada aproximación por separado, soportando la idea de una terapia de la combinación para SCD.

Otro uso potencial de este encontrar, Blobel adicional, puede estar en otro desorden de sangre heredado, beta-talasemia, también implicando la hemoglobina anormal. Aunque sea beta-thalassemias se pueda causar por muchas diversas mutaciones, un subconjunto de pacientes de la beta-talasemia pudiera beneficiarse de los tratamientos futuros que apuntan HRI.

“Nuestra meta a largo plazo es realizar estudios complementarios para evaluar si esta aproximación perfecciona resultados clínicos en pacientes,” dijo a Blobel. “A este punto, nuestros resultados sugieren que HRI sea objetivos potenciales para un nuevo tratamiento para los desordenes de la hemoglobina.”

Fuente: https://www.chop.edu