O alvo novo para a pneumonia parece restaurar barreiras apertadas e o afastamento fluido nos pulmões

A pneumonia severa causa um acúmulo do líquido nos pulmões que faz os princípios de respirar e de obter o oxigênio para fora ao corpo difícil a impossível.

Os cientistas estão explorando um alvo novo para tratar o leakiness da barreira e o acúmulo fluido que, em animais de laboratório e em experimentações humanas adiantadas, parece restaurar barreiras apertadas e o afastamento fluido assim que nós podemos respirar.

O líquido segue o sódio e os investigador estão visando o ENaC-alfa, uma subunidade dos canais naturais que a tomada intermediária do sódio e joga um papel no movimento fluido, diz o Dr. Rudolf Lucas, biólogo vascular no centro vascular da biologia na faculdade médica de Geórgia na universidade de Augusta.

Lucas e seus colegas propor que o ENaC-alfa igualmente tenha um papel como uma molécula da sinalização que apertem a função da barreira nos sacos de ar e os capilares minúsculos de nossos pulmões ao pneumonia-causar as bactérias façam ambos gotejantes.

Têm uma versão sintética da ponta de uma molécula conhecida para visar o cancro que parece activar directamente o ENaC-alfa, e ajudam claramente nossos pulmões.

“Fecha as barreiras no forro capilar, melhora a função do canal do sódio e o afastamento do líquido nos sacos do pulmão, e nós igualmente encontramos que reduz a inflamação,” Lucas diz da activação do ENaC-alfa com seu peptide sintético do Tip.

A experiência clínica limitada com o peptide indica que mais doente o paciente, melhor trabalha. Os estudos de laboratório indicam que quando suprimem do ENaC-alfa das pilhas, o peptide não trabalha, Lucas dizem.

Uma concessão $2,5 milhões nova do coração, do pulmão e do instituto nacionais do sangue está permitindo mais estudos de laboratório de aprender mais sobre apenas como visar o ENaC-alfa pode melhorar a sobrevivência deste assassino 10 superior de indivíduos novos e mais velhos.

ENaC, ou o canal epitelial do sódio, normalmente ajudas removem o líquido adicional de nossos 300 milhão sacos de ar, uma procura que aumente com pneumonia. Os cientistas têm a evidência que o ENaC-alfa é um componente de ambos canal altamente selecionado do cation, ou o HSC, e canal não-selectivo do cation, ou NSC, que ambos têm um papel na tomada do sódio e na eliminação fluida.

Mostraram que o ENaC-alfa é activo na única camada da pilha, ou no endothelium, que alinha vasos sanguíneos minúsculos nos pulmões e as ajudas mantêm índices para dentro, além do que o epitélio, a membrana-como o forro dentro dos sacos de ar dos pulmões que troca do gás dos auxílios e trabalhos como uma barreira natural para manter igualmente para fora o líquido adicional.

“Chamou o canal epitelial do sódio mas nós encontramos que está expressado igualmente em pilhas endothelial,” Lucas dizemos.

Pensam que pelo menos uma maneira que a subunidade de ENaC ajuda está para fora blunting mudanças ao filamin-A da proteína. Inalterado, estes função da barreira dos apoios da proteína e afastamento fluido, mas alterações pode essencialmente fazê-lo fazem o polar oposto a.

A concessão nova está permitindo estudos adicionais de apenas como seus peptide e ENaC-alfa partner. Assim estão fazendo coisas como a factura de ratos com o ENaC-alfa que falta no endothelium mas no presente no epitélio.

“Se ainda trabalha, nós sabemos que é principalmente porque melhora o afastamento líquido dos sacos de ar e a barreira que reforça não pôde ser como importante,” diz Lucas. “Mas se elimina muito efeito protector do peptide do Tip, suportará acima da importância igualmente de reduzir o escapamento capilar,” diz Lucas, que suspeita que ambos importam realmente.

Igualmente estão olhando como o peptide do Tip activam os canais do sódio face a ambas as bactérias e as toxinas que vomita quando morre. Quando os antibióticos forem necessários matar as bactérias que causam a pneumonia, porque os erros morrem podem liberar o pneumolysin da toxina. O fenômeno conhecido, que tende a ocorrer particularmente na pneumonia severa, conduz à toxina que faz furos nas barreiras de capilares e de sacos de ar, criando o que os cientistas chamam uma segunda onda da acumulação e potencial da morte fluidas.

Os médicos críticos do cuidado sabem sobre a liberação potencial da toxina, mas actualmente não têm terapias contra ela, Lucas diz. Igualmente não há actualmente nenhuma maneira de identificar adiantadamente que os pacientes a experimentarão.

Em seus estudos novos, estão olhando o que acontece quando activa apenas NSC ou HSC assim como ambos os canais, que é o que o peptide do Tip faz. Igualmente estão olhando o que acontece à capacidade da tomada do sódio nas pilhas epiteliais de sacos de ar quando esgota genetically ou ENaC-alfa dos overexpress a seguir expor as pilhas a uma bactéria decausa assim como à toxina o produto de morte das bactérias. Se continua a trabalhar, querem saber se estão correctos que trabalha inibindo os caminhos que podem alterar o filamin-A.

Suspeitam encontrarão que outra vez aquele activação directa do ENaC-alfa é suficiente para melhorar o afastamento fluido da função dos sacos e da barreira de ar nos capilares em ambos os modelos da pneumonia assim como pulmões humanos isolados, perfused.

“Os sacos do pulmão que transportam o oxigênio à necessidade do sangue de estar preferencial vazios,” Lucas diz. “Se são enchidos com o líquido, é um problema.”

Apesar da proximidade de areja sacos e os capilares, a presença de líquido adicional em sacos de ar são como nadar rio acima enquanto o oxigênio tenta viajar através do líquido para obter aos capilares e ao sangue.

“O problema é que estes canais que ajudam ao afastamento fluido são fechados mais frequentemente do que eles são quando você tem uma infecção bacteriana ou uma inflamação,” Lucas aberto dizem.

Nos estados avançados da concessão, o Dr. Michael Matthay do co-investigador, o especialista crítico do cuidado e o professor de medicina e de anestesia na Universidade da California, San Francisco, perfusing os pulmões do cadáver como um ventilador em um ICU, tratando o com a mesma bactéria usada em seu modelo do rato, olhando então o efeito do tratamento do peptide do Tip em coisas como o escape capilar.

Dr. Douglas C. Eaton, distinto professor no departamento da fisiologia no colaborador longtime da Faculdade de Medicina e do Lucas da universidade de Emory neste e nos estudos precedentes, o papel de NSC descoberto no afastamento fluido. Lucas e Eaton igualmente descobriram que o peptide do Tip pode activar o ENaC-alfa assim como os canais de HSC e de NSC.

O peptide do Tip tem sido testado já em Europa para ferimento de pulmão agudo - os pacientes com pneumonia, e/ou o traumatismo ou a sepsia e Lucas e seus colegas estão levando a cabo estudos adicionais na transplantação da pneumonia e do pulmão. Food and Drug Administration concedeu recentemente o estado da designação da droga do órfão do peptide para a transplantação do pulmão, assim que pode já ser usada como um tratamento alternativo. O peptide parece ajudar a minimizar problemas como a acumulação fluida adicional em um pulmão recentemente transplantado de algo ferimento isquêmico chamado do reperfusion. Em todas as experimentações até agora, todos os pacientes que tomam o peptide foram desmamados do ventilador muito mais rapidamente, Lucas diz.

Em ensaios clínicos da fase 2a, o peptide foi dado através de um ventilador. Lucas nota a realidade que as pressões altas do ventilador necessários para ajudar a sustentar os pacientes os mais doentes da pneumonia realmente podem agravar o dano.

As terapias novas que foram estudadas para endereçar os problemas complexos que uma infecção bacteriana pode render nos pulmões, para ter endereçado somente uma única edição, como o leakiness capilar, e para ter falhado, Lucas dizem.

“Nós tivemos que encontrar algo que endereça que todos estes pontos,” Lucas diz. Em ambos os estudos de laboratório extensivos e em algum uso clínico adiantado em outros condados, o peptide do Tip parece fazer apenas aquele.

“Nós usamos realmente uma parte de um cytokine natural a, deixe-nos dizer, equilibram o sistema,” Lucas diz. Nota que, como com qualquer coisa, há um perigo de overactivating os mecanismos que mantêm barreiras apertadas e permitem o afastamento fluido dos sacos de ar.

“Mas nós queremos ativá-lo outra vez,” diz Lucas. Nota que um dos efeitos doentes do overactivation seria os sacos de ar que estão realmente demasiado secos, que é um dos problemas na fibrose cística, mas não tem nenhuma evidência até agora que o peptide do Tip vai isso distante.

“Olha como o peptide apenas traz o sistema de volta ao nível de funcionamento normal,” diz, notando que poderia haver algum freio natural que as ajudas impedem o overactivation. Igualmente nota que ENaC canaliza realmente normalmente a função em um desprezado mas quando não funcionam, for altamente letal.

O peptide do Tip é atraído ao revestimento do açúcar na boca do canal do sódio, e trabalha como um retentor de porta para manter os canais abertos nos modelos animais.

Na pneumonia, o pneumolysin da toxina igualmente impacta directamente os canais do sódio numa altura em que há um volume fluido aumentado nos sacos de ar, no Lucas e na equipe minúsculos relatados no ano passado nas fronteiras na imunologia. Seu peptide sintético, Tip, reforça as pilhas endothelial humanas expor ao pneumolysin.

Um estudo clínico publicou no ano passado no jornal que o cuidado crítico mostrou que o tratamento inalado com o peptide do Tip ajudou pacientes com o edema pulmonar mais severo que exigiu um espaço livre do ventilador melhor seus pulmões do líquido.

A pneumonia é um assassino 10 superior da idade 1 24 dos jovens e da idade 65 dos povos e mais velho, de acordo com os centros para o controlo e prevenção de enfermidades. As crianças são particularmente vulneráveis à segunda onda da morte da toxina derramada pelas bactérias de morte devido a sua própria resposta imune vigorosa à toxina, Lucas diz. Os vírus e os fungos igualmente são causas principais da pneumonia.