El nuevo objetivo para la pulmonía parece restablecer barreras apretadas y la tolerancia flúida en los pulmones

La pulmonía severa causa una acumulación del líquido en los pulmones que hace los fundamentos de respirar y de salir el oxígeno a la carrocería difícil a imposible.

Los científicos están explorando un nuevo objetivo para tratar leakiness de la barrera y la acumulación flúida que, en animales de laboratorio y juicios humanas tempranas, parece restablecer barreras apretadas y la tolerancia flúida así que podemos respirar.

El líquido sigue el sodio y los investigadores están apuntando la ENaC-alfa, una subunidad de los canales naturales que la absorción mediata del sodio y desempeña un papel en el movimiento flúido, dice al Dr. Rudolf Lucas, biólogo vascular en el centro vascular de la biología en la universidad médica de Georgia en la universidad de Augusta.

Lucas y sus colegas proponen que la ENaC-alfa también tenga un papel como molécula de la transmisión de señales que apriete la función de la barrera en los sacos de aire y los capilares minúsculos de nuestros pulmones al pulmonía-causar bacterias hagan ambos permeables.

Tienen una versión sintetizada del extremo de una molécula sabida para apuntar el cáncer que aparece activar directamente ENaC-alfa, y ayudan claramente a nuestros pulmones.

“Cierra las barreras en el guarnición capilar, perfecciona la función del canal del sodio y la tolerancia del líquido en los sacos del pulmón, y también encontramos que reduce la inflamación,” Lucas dice de la activación de la ENaC-alfa con su péptido sintetizado del TIP.

La experiencia clínica limitada con el péptido indica que cuanto más enfermo está el paciente, mejor trabaja. Los estudios de laboratorio indican que cuando suprimen ENaC-alfa de las células, el péptido no trabaja, Lucas dicen.

Una nueva concesión $2,5 millones del corazón, del pulmón y del instituto nacionales de la sangre está permitiendo a más estudios de laboratorio aprender más sobre apenas cómo el alcance de ENaC-alfa puede perfeccionar supervivencia de este asesino superior 10 de individuos jovenes y más viejos.

ENaC, o el canal epitelial del sodio, ayudas quita normalmente exceso de líquido de nuestros 300 millones de sacos de aire, una demanda que aumente con pulmonía. Los científicos tienen pruebas que la ENaC-alfa es un componente de ambos canal altamente seleccionado del catión, o HSC, y canal no selectivo del catión, o NSC, que ambos tienen un papel en la absorción del sodio y la eliminación flúida.

Han mostrado que la ENaC-alfa es activa en la capa unicelular, o el endotelio, que las líneas vasos sanguíneos minúsculos en los pulmones y las ayudas guardan contenidos dentro, además del epitelio, a membrana-como el guarnición dentro de los sacos del aire de los pulmones que cantina del gas de los socorros y también los trabajos como barrera natural para guardar exceso de líquido fuera.

“Ha llamado el canal epitelial del sodio pero hemos encontrado que también está expresado en células endoteliales,” Lucas decimos.

Piensan que por lo menos una manera que la subunidad de ENaC ayuda fuera está embotando cambios al filamin-A de la proteína. Sin cambiar, esta función de la barrera de los apoyos de la proteína y tolerancia flúida, pero cambios pueden esencialmente hacerla hacen el polar enfrente de.

La nueva concesión está habilitando estudios adicionales de apenas cómo su péptido y ENaC-alfa partner. Están haciendo tan cosas como la fabricación de ratones con la ENaC-alfa que falta en el endotelio pero el presente en el epitelio.

“Si todavía trabaja, sabemos que es principal porque perfecciona tolerancia líquida de sacos de aire y el fortalecer de la barrera no pudo estar como importante,” dice Lucas. “Pero si elimina mucho el efecto protector del péptido del TIP, sostendrá la importancia también de reducir el fuga capilar,” dice Lucas, que sospecha que importan ambos realmente.

También están observando cómo el péptido del TIP activa los canales del sodio frente a ambas bacterias y las toxinas que arrogan cuando mueren. Mientras que los antibióticos son necesarios matar a las bacterias que causan pulmonía, pues mueren los fallos de funcionamiento pueden liberar el pneumolysin de la toxina. El fenómeno sabido, que tiende a ocurrir determinado en pulmonía severa, da lugar a la toxina que hace los orificios en las barreras de capilares y de sacos de aire, creando lo que llaman los científicos una segunda onda de la acumulación y potencialmente de la muerte flúidas.

Los médicos críticos del cuidado saben sobre la baja potencial de la toxina, pero no tienen actualmente terapias contra ella, Lucas dice. También no hay actualmente manera de determinar antes de tiempo que los pacientes la experimentarán.

En sus nuevos estudios, están observando qué suceso cuando él activa apenas NSC o HSC así como ambos canales, que es lo que lo hace el péptido del TIP. También están observando qué suceso a la capacidad de la absorción del sodio en las células epiteliales de los sacos de aire cuando él genético agota o ENaC-alfa de los overexpress después exponen las células a una bacteria pulmonía-que causa así como a la toxina la producción de muerte de las bacterias. Si continúa trabajar, quieren saber si están correctos que trabaja inhibiendo los caminos que pueden alterar el filamin-A.

Sospechan encontrarán que otra vez eso activación directa de la ENaC-alfa es suficiente perfeccionar la tolerancia flúida de la función de los sacos y de la barrera de aire en capilares en ambos modelos de la pulmonía así como pulmones humanos aislados, inundados.

“Los sacos del pulmón que transportan el oxígeno a la necesidad de la sangre de estar preferencial vacíos,” Lucas dice. “Si se llenan del líquido, es un problema.”

A pesar de la proximidad de ventila sacos y los capilares, la presencia de exceso de líquido en sacos de aire son como nadar aguas arriba mientras que el oxígeno intenta viajar a través del líquido para conseguir a los capilares y a la sangre.

“El problema es que estos canales que ayudan a la tolerancia flúida están cerrados que ellos son más a menudo cuando usted tiene una infección bacteriana o una inflamación,” Lucas abierto dicen.

En los estados avanzados de la concesión, el Dr. Michael Matthay del co-investigador, el especialista crítico y el profesor de medicina y la anestesia en la Universidad de California, San Francisco del cuidado, inundarán los pulmones del cadáver como un ventilador en un ICU, tratándolo con la misma bacteria usada en su modelo del ratón, entonces observando el efecto del tratamiento del péptido del TIP sobre cosas como escaparse capilar.

El Dr. Douglas C. Eaton, profesor distinguido en el departamento de la fisiología en el colaborador de largo plazo de la Facultad de Medicina y de Lucas de la universidad de Emory en esto y los estudios anteriores, el papel de NSC descubierto en la tolerancia flúida. Lucas y Eaton también descubrieron que el péptido del TIP puede activar ENaC-alfa así como los canales de HSC y de NSC.

El péptido del TIP se ha probado ya en Europa para el daño de pulmón agudo - los pacientes con pulmonía, y/o el trauma o la sepsia y Lucas y sus colegas están persiguiendo estudios adicionales en el trasplante de la pulmonía y del pulmón. Food and Drug Administration concedió recientemente el estado de la designación de la droga del huérfano del péptido para el trasplante del pulmón, así que puede ser utilizado ya como tratamiento alternativo. El péptido aparece ayudar a disminuir problemas como exceso de la acumulación flúida en un pulmón nuevamente trasplantado algo daño isquémico llamado de la reperfusión. En todas las juicios hasta la fecha, destetaron a todos los pacientes que tomaban el péptido del ventilador mucho más rápidamente, Lucas dice.

En juicios clínicas de la fase 2a, el péptido se ha dado a través de un ventilador. Lucas observa la realidad que el alto ventilador ejerce presión sobre necesario para ayudar a sostener a los pacientes más enfermos de la pulmonía puede empeorar real el daño.

Las nuevas terapias que se han estudiado para abordar los problemas complejos que una infección bacteriana puede rendir en los pulmones, haber abordado solamente una única entrega, como el leakiness capilar, y haber fallado, Lucas dicen.

“Tuvimos que encontrar algo que dirige que todos estos puntos,” Lucas dice. En ambos estudios de laboratorio extensos y un cierto uso clínico temprano en otros condados, el péptido del TIP parece hacer apenas eso.

“Utilizamos real una parte de un cytokine natural a, digamos, equilibran el sistema,” Lucas dice. Él observa que, como con cualquier cosa, hay peligro de overactivating los mecanismos que mantienen barreras apretadas y habilitan la tolerancia flúida de sacos de aire.

“Solamente nosotros queremos activarlo otra vez,” dice Lucas. Él observa que uno de los mal efectos del overactivation sería los sacos de aire que son real demasiado secos, que es uno de los problemas en fibrosis quística, pero él no tiene ninguna prueba hasta la fecha que va el péptido del TIP eso lejos.

“Parece el péptido apenas trae el sistema de nuevo a nivel de funcionamiento normal,” él dice, observando que podría haber algún freno natural que las ayudas previenen el overactivation. Él también observa que ENaC canaliza real normalmente la función en un de tarifa reducida pero cuando no funcionan, es altamente mortífero.

El péptido del TIP se atrae a la capa del azúcar en la boca del canal del sodio, y trabaja como un tope de puerta para mantener los canales abiertos los modelos animales.

En pulmonía, el pneumolysin de la toxina también afecta directamente los canales del sodio en un momento en que hay volumen flúido creciente en los sacos de aire, el Lucas y las personas minúsculos denunciados en año pasado en fronteras en inmunología. Su péptido sintetizado, TIP, fortalece las células endoteliales humanas expuestas al pneumolysin.

Un estudio clínico publicó el año pasado en el gorrón que el cuidado crítico mostró que el tratamiento inhalado con el péptido del TIP ayudó a pacientes con un edema pulmonar más severo que requirió un claro del ventilador mejor sus pulmones del líquido.

La pulmonía es un asesino superior 10 de la edad 1 a 24 de la gente joven y de la edad 65 de la gente y más viejo, según los centros para el control y prevención de enfermedades. Los niños son determinado vulnerables a la segunda onda de la muerte de la toxina derramada por las bacterias de muerte debido a su propia inmunorespuesta vigorosa a la toxina, Lucas dice. Los virus y los hongos también son causas importantes de la pulmonía.