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Il nuovo sistema di scoperta della droga permette che gli scienziati mirino agli enzimi undruggable del `'

Un nuovo sistema di scoperta della droga permette che gli scienziati specificamente mirino ai membri di una famiglia importante degli enzimi, chiamata fosfatasi, che precedentemente sono state considerate principalmente “undruggable„.

Gli scienziati dal laboratorio del Consiglio (MRC) di ricerca medica di biologia molecolare, a Cambridge, il Regno Unito, hanno dimostrato le capacità di nuovo sistema identificando una molecola che potrebbe mirare con successo ad una fosfatasi per diminuire la capitalizzazione delle proteine malattia-associate di Huntington nei cervelli dei mouse.

I risultati, pubblicati in cella, potrebbero permettere agli scienziati di schermare per le droghe che possono mirare alle fosfatasi specifiche. Le fosfatasi sono un tipo di enzima che sono una parte fondamentale di segnalazione in celle - trattamenti di giro in funzione e a riposo. La maggior parte della segnalazione comincia con un segnale di attivazione - spesso quando un tipo di enzima ha chiamato i attaches di una chinasi un tag chimico, un gruppo del fosfato, alle proteine specifiche cambiare la loro funzione. Il segnale è interrotto dagli enzimi della fosfatasi, che tagliano il gruppo del fosfato.

Ci sono più di 200 tipi di fosfatasi in questione in molti trattamenti differenti in celle, in modo da tutta la droga deve mirare selettivamente al soltanto uno giusto, altrimenti produrrà gli effetti collaterali seri o ucciderà la cella.

Molte droghe sono state sviluppate che possono mirare alle chinasi specifiche (quali le droghe anticancro), ma droghe di sviluppo che possono specificamente mirare alle fosfatasi particolari hanno provato difficile - perché la parte funzionale che taglia i gruppi del fosfato è comune a tutte le fosfatasi, in modo da drogare una fosfatasi inibisce le centinaia loro ed uccide le celle.

Il Dott. Anne Bertolotti dal laboratorio di MRC di biologia molecolare, che piombo lo studio, ha detto: “Per le decadi, senza il modo mirare selettivamente alle fosfatasi, la ricerca su loro ha chinasi dietro isolanti e sono state descritte come undruggable. Il nostro nuovo sistema è soltanto un primo punto, ma speriamo che incrinando questo problema stimoli la ricerca della fosfatasi e lo sviluppo della droga.

“Mirare alle fosfatasi - invece delle chinasi - è come l'ottimizzazione del freno, piuttosto che l'acceleratore, sui segnali in celle. Inibendo una fosfatasi, prolunghiamo un evento di segnalazione che già è stato acceso, che può offrire i modi più sicuri specificamente alterare la segnalazione in celle e contribuire a creare le nuove droghe con meno effetti collaterali.„

Le nuove configurazioni del sistema su lavoro precedente dagli stessi scienziati in cui hanno creato le versioni sintetiche funzionali delle proteine della fosfatasi.

Queste fosfatasi sintetiche sono legate ai chip in modo da possono essere schermate per trovare una molecola che lega ad un tipo di fosfatasi, ma a nessuno degli altri tipi. La riuscita molecola poi è provata in celle sviluppate in un piatto per controllarlo è sicura prima di cominciare le prove in mouse.

Ottimizzazione della malattia di Huntington

I ricercatori hanno usato il sistema per scoprire una molecola che ha mostrato la promessa in un modello del mouse della malattia di Huntington.

Molte malattie neurodegenerative, quale Alzheimer, le malattie di Huntingdon e di Parkinson, funzionalità misfolded le proteine che si accumulano in celle nel cervello. I ricercatori hanno sperato che rallentare la produzione delle cellule delle proteine potrebbe lasciare il suo “macchinario di controllo di qualità„ con più capacità di riordinare le proteine misfolded.

In questo studio, hanno mirato a rallentare il macchinario di produzione della proteina delle cellule mirando ad una fosfatasi specifica (designata “PPP1R15B "). Hanno utilizzato la loro nuova piattaforma di scoperta della droga ed hanno trovato una molecola, chiamata Raphin1, che ha mirato soltanto a quella fosfatasi.

Quando hanno provato Raphin1 in un modello del mouse della malattia di Huntington, hanno trovato che potrebbe attraversare nel cervello in cui ha diminuito la capitalizzazione delle proteine misfolded malattia-associate in neuroni. Gli scienziati sottolineano che questa è la ricerca della fase iniziale e più lavoro è necessario provare se la droga sarà sicura o efficace in esseri umani.

Il Dott. Anne Bertolotti ha detto: “Poiché la malattia di Huntington funziona in famiglie e può essere diagnosticata geneticamente, la diagnosi precoce potrebbe fornire che cosa speriamo siamo un ventaglio di opportunità per mirare alla malattia prima che i sintomi comparissero. Il nostro approccio unico manipola le celle per rallentare le funzioni normali e per dare loro una probabilità riordinare le proteine misfolded che sono caratteristiche di Huntington. Tuttavia, richiederà determinati anni prima che sappiamo se questo approccio funziona in esseri umani ed è sicuro.„