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O sistema novo da descoberta da droga permite que os cientistas visem enzimas undruggable do `'

Um sistema novo da descoberta da droga permite que os cientistas visem especificamente membros de uma família importante das enzimas, chamada as fosfatase, que foram consideradas previamente na maior parte “undruggable”.

Os cientistas do laboratório do Conselho (MRC) de investigação médica da biologia molecular, em Cambridge, Reino Unido, demonstraram as capacidades do sistema novo identificando uma molécula que poderia com sucesso visar uma fosfatase para reduzir a acumulação das proteínas doença-associadas de Huntington nos cérebros dos ratos.

Os resultados, publicados na pilha, poderiam permitir cientistas de seleccionar para as drogas que podem visar fosfatase específicas. As fosfatase são um tipo de enzima que são uma parte fundamental de sinalização nas pilhas - processos de giro sobre e fora. A maioria de sinalização começa com um sinal da activação - frequentemente quando um tipo de enzima chamou diplomatas de uma quinase uma etiqueta química, um grupo do fosfato, às proteínas específicas mudar sua função. O sinal é parado pelas enzimas da fosfatase, que eliminam o grupo do fosfato.

Há mais de 200 tipos de fosfatase envolvidas em muitos processos diferentes nas pilhas, assim que toda a droga deve selectivamente visar o somente o um direito, se não produzirá efeitos secundários sérios ou matará a pilha.

Muitas drogas foram desenvolvidas que podem visar quinase específicas (tais como drogas anticancerosas), mas as drogas tornando-se que podem especificamente visar fosfatase particulares provaram difícil - porque a parte funcional que elimina grupos do fosfato é comum a todas as fosfatase, assim que drogar uma fosfatase inibe centenas delas e mata pilhas.

O Dr. Anne Bertolotti do laboratório de MRC da biologia molecular, que conduziu o estudo, disse: “Por décadas, sem a maneira de visar selectivamente fosfatase, a pesquisa nelas tem quinase atrás retardadas e foram descritas como undruggable. Nosso sistema novo é somente uma primeira etapa, mas nós esperamos que rachando este problema estimulará a pesquisa da fosfatase e a revelação da droga.

“Visar fosfatase - em vez das quinase - é como a escolha de objectivos do freio, um pouco do que o acelerador, em sinais nas pilhas. Inibindo uma fosfatase, nós prolongamos um evento da sinalização que seja girado já sobre, que pode oferecer umas maneiras mais seguras de alterar especificamente a sinalização nas pilhas e da ajudar a criar drogas novas com menos efeitos secundários.”

As construções novas do sistema em trabalhos anteriores pelos mesmos cientistas em que criaram versões sintéticas funcionais de proteínas da fosfatase.

Estas fosfatase sintéticas tethered às microplaquetas assim que podem ser seleccionadas para encontrar uma molécula que ligue a um tipo de fosfatase, mas a nenhuns dos outros tipos. A molécula bem sucedida é testada então nas pilhas crescidas em um prato para verificá-lo é segura antes de começar o teste nos ratos.

Visando a doença de Huntington

Os pesquisadores usaram o sistema para descobrir uma molécula que mostrasse a promessa em um modelo do rato da doença de Huntington.

Muitas doenças neurodegenerative, tais como Alzheimer, as doenças de Parkinson e de Huntingdon, característica misfolded as proteínas que acumulam nas pilhas no cérebro. Os pesquisadores esperaram que retardar a produção de uma pilha de proteínas poderia deixar sua da “maquinaria do controle qualidade” com mais capacidade esclarecer as proteínas misfolded.

Neste estudo, apontaram retardar a maquinaria da produção da proteína da pilha visando uma fosfatase específica (designada “PPP1R15B "). Usaram sua plataforma nova da descoberta da droga e encontraram uma molécula, chamada Raphin1, que visou somente essa fosfatase.

Quando testaram Raphin1 em um modelo do rato da doença de Huntington, encontraram que poderia se cruzar no cérebro onde reduziu a acumulação das proteínas misfolded doença-associadas nos neurônios. Os cientistas sublinham que esta é pesquisa da fase inicial e mais trabalho é necessário testar se a droga será segura ou eficaz nos seres humanos.

O Dr. Anne Bertolotti disse: “Desde que a doença de Huntington é executado nas famílias e pode ser diagnosticada genetically, o diagnóstico adiantado poderia fornecer o que nós esperamos somos uma oportunidade para visar a doença antes que os sintomas apareçam. Nossa aproximação original manipula pilhas para retardar funções normais e para dar-lhes uma possibilidade esclarecer as proteínas misfolded que são características de Huntington. Contudo, tomará certos anos antes que nós saibamos se esta aproximação trabalha nos seres humanos e é segura.”