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Gli scienziati mappano il paesaggio regolatore del genoma del mouse a risoluzione unicellulare

Gli scienziati hanno completato uno sforzo importante per mappare il paesaggio regolatore del genoma del mouse ad una risoluzione unicellulare.

Il gruppo ha applicato un'analisi speciale che precedentemente si erano sviluppati per profilare una funzionalità genomica chiamata accessibilità della cromatina.

I ricercatori erano interessati in come la bobina del DNA, avvolgentesi ed imballante in cui è definito cromatina influenza che cosa le informazioni genetiche sono messe a disposizione per essere agite su in ogni cella determinata. Il DNA è come le perle su una stringa. Modulo di spazi in cui “le perle„ molecolari sono mosse in moda da potere accedere alle proteine e “sono lette„ le informazioni genetiche. Quello stato è accessibilità della cromatina.

Nello studio, quasi cento mila diverse celle da 13 tessuti di topo maschio adulto sono state analizzate. I tessuti erano: midollo osseo, intestino crasso, cuore, rene, fegato, polmone, intestino tenue, milza, testicoli, timo, l'intero cervello e la corteccia prefrontale e del cervelletto del cervello.

Gli scienziati hanno osservato 85 reticoli distinti di accessibilità della cromatina e potrebbero definire la maggior parte di questi ai tipi specifici delle cellule. Egualmente hanno catalogato più di quattrocento mila elementi regolatori potenziali. I ricercatori potevano generalmente identificare i cluster delle celle con i simili paesaggi della cromatina e poi esaminano questo cluster per selezionare i diversi tipi delle cellule.

Hanno detto che la qualità dei loro dati era variabile, in gran parte secondo il tipo del tessuto. I dati erano di di qualità inferiore in celle del progenitore dello sperma nei testicoli, perché il DNA è imballato diversamente in queste celle riproduttive.

I dati spigolati in questo atlante hanno potuto avanzare la comprensione delle vie inerenti allo sviluppo e la formazione di stirpi delle cellule. Per esempio i ricercatori possono usare questa risorsa per capire come l'accessibilità della cromatina cambia mentre le celle diformazione acerbe si trasformano nei globuli maturi con i ruoli specifici.

Questo atlante unicellulare di accessibilità della cromatina, i ricercatori dicono, fa parte di uno sforzo in corso fra i laboratori intorno al mondo per compilare un atlante completo dei tipi delle cellule per gli esseri umani, i mouse ed altre specie. Lo Shendure, il Trapnell ed i laboratori di collaborazione hanno generato gli atlanti relativi per i vermi e le mosche di sviluppo.

I metodi ed i risultati sono pubblicati il 2 agosto nella cella del giornale.

Gli autori senior sullo studio erano Cole Trapnell e Jay Shendure, entrambe facoltà nel dipartimento delle scienze del genoma alla scuola di medicina dell'università di Washington ed ai membri del centro di Paul G. Allen Discovery per il tracciato di stirpe delle cellule e dell'istituto di Brotman Baty per la medicina di precisione a Seattle. Shendure è egualmente un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute.

Darren A. Cusanovich, un ex collega postdottorale ed Andrew J. Hill, un dottorando, entrambi che lavorano nel laboratorio di Shendure, ha diretto lo studio. Cusanovich ed i suoi colleghi hanno sviluppato i protocolli combinatori unicellulari di analisi di indirizzamento critici a questa ricerca.

“Questa tecnologia unicellulare misura come il genoma è organizzato in diverse celle e come i geni sono regolamentati,„ ha detto Cusanovich, ora un assistente universitario all'università dell'Arizona. Altri studi genetici, collina celebre, hanno indicato che la maggior parte delle varianti genetiche che sono alla base delle malattie comuni cadono nelle regioni di non codifica del genoma, in cui la gestione di attività di gene nasce.

“Questi segnali,„ Shendure ha detto, “a volte sembri essere nel mezzo del nulla. Gli scienziati hanno mancato degli strumenti per capire che geni stanno regolamentando. Questi dati ci aiutano a capire le norme regolarici nei tipi differenti delle cellule.„

“La ricerca come questa sta fornendo un punto di vista come gli organismi complessi possono avere così varietà incredibile di tipi delle cellule che contengono lo stesso genoma di riferimento,„ di Hill ha detto.

Trapnell ha spiegato che gli studi più precedenti hanno applicato i metodi genomica ai tessuti o ai campioni composti di molti tipi delle cellule. Facendo la media attraverso molti tipi differenti delle cellule, tuttavia, può oscurarsi che cosa sta continuando nei diversi tipi delle cellule.

“Siamo interessati nei beni genomica delle celle al livello unicellulare,„ ha detto. Ha aggiunto che la maggior parte della ricerca in questa area è stata sopra se l'espressione di determinati geni in celle è inserita/disinserita e di meno comunemente su perché o su come i geni sono attivati, sintonizzato o fatto tacere.

I ricercatori hanno usato i loro dati risultanti per identificare che parti del genoma sono “si aprono„ nei tipi differenti delle cellule e quali geni questi elementi regolamentano. Poi hanno intersecato questo atlante con i risultati degli studi genoma di ampiezza umani di associazione, che scoprono le varianti genetiche con i collegamenti possibili di malattia.

I ricercatori potevano implicare i tipi delle cellule che svolgono un ruolo in molti disordini e tratti umani comuni, malgrado il fatto che i dati dell'atlante delle cellule venissero dai mouse, non la gente.

Per esempio, l'ereditarietà per il morbo di Alzheimer non è stata arricchita in alcuna classe delle cellule cerebrali conosciute come i neuroni, ma invece il più forte è stata arricchita nel microglia, che difendono il sistema nervoso. Al contrario, i più forti arricchimenti di ereditarietà per disordine bipolare erano in neuroni eccitanti.

Altri tratti hanno esaminato in questo modo i termini autoimmuni inclusi, livelli ad alta percentuale di lipidi, carenze dell'immunoglobulina, dimensione corporea e composizione, asma, raffreddore da fieno, attacchi di cuore, gotta e un host di altri termini o caratteristiche.

Il lavoro relativo piombo dai ricercatori della medicina di UW, pubblicati il 2 agosto in cella molecolare, presenta Cicerone, un algoritmo nominato per l'oratore romano. Questo algoritmo assiste nella determinazione della grammatica del regolamento del gene. Il metodo attinge i dati unicellulari di accessibilità della cromatina e gli elementi regolatori di collegamenti in DNA ai geni che mirano a.

Il software, scritto da Hannah Pilner, un dottorando sia nei laboratori di Shendure che di Trapnell, determina come migliaia di elementi regolatori orchestrano l'espressione genica in celle di muscolo di sviluppo.

Gli scienziati hanno usato Cicerone affinchè l'atlante del mouse costruiscano una mappa delle connessioni potenziali fra gli elementi regolatori in ogni tipo delle cellule. La speranza è che questo ordinamento di mappatura rivelerà come milioni di sequenze regolarici del DNA nel genoma gestiscono come le celle eseguono le loro funzioni specializzate.

La produzione di un atlante della cellula umana è un compito spaventoso, a causa del un gran numero di celle nell'organismo ed i molti tipi differenti di celle che sono pensate per esistere sopra la durata di una persona. L'essere umano adulto medio contiene circa 37 celle trilione che variano nel tipo, nell'abbondanza e nello stato di sviluppo.

Tuttavia, il progresso come quello descritto in questi documenti ha potuto aiutare nella creazione di un atlante della cellula umana. I ricercatori hanno precisato che che cosa era una volta ad alto contenuto di manodopera compire per una manciata di tipi delle cellule può ora essere fatto a risoluzione unicellulare appena in alcuni mesi.

Contrariamente ad un essere umano, un topo domestico è pensato per avere soltanto circa 10 miliardo celle nel suo organismo (circa 0,02% altrettanto come nel corpo umano). Gli esseri umani ed i mouse hanno diverso da un antenato comune circa 75 milione anni fa.

Malgrado i cambiamenti genetici che hanno accaduto da allora, il mouse fornisce molte bugne alle sanità ed alla malattia. A causa della relazione evolutiva, l'atlante delle cellule del mouse contribuirà a capire quanto mammiferi, compreso l'essere umano, i tipi delle cellule sono sorto.