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Os cientistas traçam a paisagem reguladora do genoma do rato na definição da único-pilha

Os cientistas terminaram um esforço principal para traçar a paisagem reguladora do genoma do rato em uma definição da único-pilha.

A equipe aplicou um ensaio especial que se tornassem previamente para perfilar uma característica genomic chamada acessibilidade da cromatina.

Os pesquisadores estavam interessados em como o enrolamento do ADN, envolvendo e empacotando no que é denominado cromatina influencia o que a informação genética é feita disponível para ser actuada em cima em cada pilha individual. O ADN é como grânulos em uma corda. Formulário de espaços onde os “grânulos moleculars” são movidos de modo que as proteínas possam alcançar e “lidos” a informação genética. Esse estado é acessibilidade da cromatina.

No estudo, cem mil pilhas individuais de 13 tecidos adultos do rato masculino foram analisadas quase. Os tecidos eram: medula, grande intestino, coração, rim, fígado, pulmão, intestino delgado, baço, testículos, thymus, o cérebro inteiro e o córtice do cerebelo e o pré-frontal do cérebro.

Os cientistas observaram 85 testes padrões distintos da acessibilidade da cromatina, e puderam atribuir a maioria destes aos tipos específicos da pilha. Igualmente catalogaram mais de quatro cem mil elementos reguladores potenciais. Geralmente, os pesquisadores podiam identificar conjuntos de pilhas com paisagens similares da cromatina, e examinam então este conjunto para seleccionar tipos diversos da pilha.

Disseram que a qualidade de seus dados era variável, pela maior parte segundo o tipo do tecido. Os dados eram da mais má qualidade em pilhas do ancestral do esperma nos testículos, porque o ADN é empacotado diferentemente nestas pilhas reprodutivas.

Os dados recolhidos neste atlas podiam avançar a compreensão de caminhos desenvolventes e a formação de linhagens da pilha. Por exemplo os pesquisadores podem usar este recurso para compreender como a acessibilidade da cromatina muda enquanto as pilhas deformação imaturas transformam em glóbulos maduros com os papéis específicos.

Este atlas da único-pilha da acessibilidade da cromatina, os pesquisadores dizem, são parte de um esforço em curso entre laboratórios em todo o mundo para compilar um atlas detalhado de tipos da pilha para seres humanos, ratos e outras espécies. O Shendure, o Trapnell e os laboratórios de colaboração geraram atlas relacionados para sem-fins e moscas tornando-se.

Os métodos e os resultados são publicados o 2 de agosto na pilha do jornal.

Os autores superiores no estudo eram Cole Trapnell e gaio Shendure, ambo faculdade no departamento de ciências do genoma na universidade da Faculdade de Medicina de Washington, e dos membros do centro de Paul G. Allen Descoberta para o traçado da linhagem da pilha e do instituto de Brotman Baty para a medicina da precisão em Seattle. Shendure é igualmente um investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Darren A. Cusanovich, um companheiro pos-doctoral anterior, e Andrew J. Monte, um aluno diplomado, ambos que trabalham no laboratório de Shendure, dirigiu o estudo. Cusanovich e seus colegas desenvolveram os protocolos combinatórios do ensaio do índice da único-pilha críticos a esta pesquisa.

“Esta tecnologia da único-pilha mede como o genoma é organizado em pilhas individuais e como os genes são regulados,” disse Cusanovich, agora um professor adjunto na Universidade do Arizona. Outros estudos genéticos, monte notável, mostraram que a maioria de variações genéticas que são a base de doenças comuns caem nas regiões da não-codificação do genoma, onde a gestão da actividade de gene origina.

“Estes sinais,” Shendure disse, “pareça às vezes ser no meio do nada. Os cientistas faltaram as ferramentas para figurar para fora que genes estão regulando. Estes dados ajudam-nos a compreender as regras reguladoras em tipos diferentes da pilha.”

A “pesquisa tal como esta está fornecendo uma opinião como os organismos complexos podem ter uma variedade tão incrível de tipos da pilha que contêm o mesmo genoma da referência,” Monte disse.

Trapnell explicou que os estudos os mais precedentes aplicaram métodos genomic aos tecidos ou às amostras compor de muitos tipos da pilha. Calcular a média através de muitos tipos diferentes da pilha, contudo, pode obscurecer o que está indo sobre em tipos individuais da pilha.

“Nós estamos interessados em propriedades genomic das pilhas a único nível da pilha,” disse. Adicionou que a maioria de pesquisa nesta área estêve ligada se a expressão de determinados genes nas pilhas é de ligar/desligar, e menos geralmente em porque ou em como os genes são activados, ajustado ou silenciado.

Os pesquisadores usaram seus dados resultantes para identificar que partes do genoma são “abrem” em tipos diferentes da pilha e que genes estes elementos regulam. Cruzaram então este atlas com os resultados dos estudos genoma-largos humanos da associação, que descobrem variações genéticas com relações possíveis da doença.

Os pesquisadores podiam implicar os tipos da pilha que jogam um papel em muitos desordens e traços humanos comuns, malgrado o facto que os dados do atlas da pilha venham dos ratos, não povos.

Por exemplo, a hereditariedade para a doença de Alzheimer não foi enriquecida em nenhuma classe dos neurónios conhecidos como os neurônios, mas foi enriquecida pelo contrário o mais fortemente no microglia, que defendem o sistema nervoso. Ao contrário, os enriquecimentos os mais fortes da hereditariedade para a doença bipolar estavam nos neurônios excitatory.

Outros traços examinaram desta maneira condições auto-imunes incluídas, níveis de lipido altos, deficiências da imunoglobulina, tamanho e composição de corpo, asma, febre de feno, cardíaco de ataque, gota e um anfitrião de outras condições ou características.

O trabalho relacionado conduzido pelos pesquisadores da medicina de UW, publicados o 2 de agosto na pilha molecular, introduz Cicero, um algoritmo nomeado para o orador romano. Este algoritmo ajuda em determinar a gramática do regulamento do gene. O método bate em dados da acessibilidade da cromatina da único-pilha e em elementos reguladores das relações no ADN aos genes que visam.

O software, escrito por Hannah Pilner, um aluno diplomado nos laboratórios de Trapnell e de Shendure, determina como os milhares de elementos reguladores orquestram a expressão genética em pilhas de músculo se tornando.

Os cientistas usaram Cicero para que o atlas do rato construa um mapa de conexões potenciais entre elementos reguladores em cada tipo da pilha. A esperança é que esta meio que traça revelará como milhões de seqüências reguladoras do ADN no genoma controlam como as pilhas executam suas funções especializadas.

A produção de um atlas da pilha humana é uma tarefa intimidante, devido aos grandes números de pilhas no corpo, e muitos tipos diferentes de pilhas que são pensadas para existir sobre a esperança de vida de um indivíduo. O ser humano adulto médio contem aproximadamente 37 pilhas do trilhão que variam no tipo, na abundância e no estado de revelação.

Contudo, o progresso tal como aquele descrito nestes papéis pôde ajudar na criação de um atlas da pilha humana. Os pesquisadores indicaram que o que era uma vez labor - intensivo realizar para um punhado de tipos da pilha pode agora ser feita na definição da único-pilha apenas em alguns meses.

Em contraste com um ser humano, um rato de casa é pensado para ter somente aproximadamente 10 bilhão pilhas em seu corpo (aproximadamente 0,02% tanto como como no corpo humano). Os seres humanos e os ratos divergiram de um antepassado comum aproximadamente 75 milhão anos há.

Apesar das mudanças genéticas que têm ocorrido desde então, o rato fornece muitos indícios à saúde humana e à doença. Devido ao relacionamento evolucionário, o atlas da pilha do rato contribuirá a compreender como mamíferos, incluindo o ser humano, os tipos da pilha elevararam.