Le déséquilibre simple de pH a pu être un fond de la maladie d'Alzheimer, expositions d'étude de souris

Les scientifiques de médicament de Johns Hopkins disent qu'ils ont trouvé la preuve neuve en cellules du cerveau laboratoire-élevées de souris, astrocytes appelés, qu'un fond de maladie d'Alzheimer peut être un déséquilibre simple dans l'acide alcalin ; ou pH ; la chimie à l'intérieur des endosomes, de la cargaison nutritive et chimique fait la navette en cellules.

Les astrocytes fonctionnent pour libérer de soi-disant bêtas protéines amyloïdes des espaces entre les neurones, mais les décennies de la preuve a prouvé que si le procédé de disculpation va de travers, les protéines amyloïdes empilent autour des neurones, menant aux plaques et à la dégénérescence de cellule nerveuse amyloïdes caractéristiques qui sont les cachets de la maladie d'Alzheimer de mémoire-destruction.

L'étude neuve, décrite le 26 juin en ligne dans les démarches de l'académie nationale des sciences, indique également que les scientifiques ont donné à des médicaments les inhibiteurs appelés de la déacétylase d'histone (HDAC) aux cellules pH-imbalanced de souris conçues avec une variante courante du gène d'Alzheimer. L'expérience a avec succès renversé le problème de pH et a amélioré la capacité le bêta jeu amyloïde.

Des inhibiteurs de HDAC sont reconnus par les États-Unis Food and Drug Administration pour l'usage dans les gens avec certains types de cancers de sang, mais pas dans les gens avec Alzheimer. Ils ont averti que la plupart des inhibiteurs de HDAC ne peuvent pas croiser la barrière hémato-encéphalique, un défi important à l'utilisation directe des médicaments pour des troubles cérébraux. Les scientifiques disent qu'ils planification des expériences complémentaires pour voir si les inhibiteurs de HDAC ont un effet similaire dans les astrocytes laboratoire-élevés des patients d'Alzheimer, et ce là est le potentiel de concevoir les inhibiteurs de HDAC qui peuvent croiser le barrage.

Cependant, les scientifiques avertissent que même avant que ces expériences peuvent se produire, bien plus de recherche est nécessaire pour vérifier et expliquer la relation précise entre les protéines amyloïdes et la maladie d'Alzheimer, qui affecte 50 millions de personnes environ mondial. Jusqu'à présent, il n'y a aucun remède et aucun médicaments qui peut prévisible ou de façon concluante éviter ou renverser des sympt40mes de maladie d'Alzheimer.

« Avant que la maladie d'Alzheimer est diagnostiquée, la majeure partie des dégâts neurologiques est faite, et il est trop tard susceptible pour renverser l'étape progressive de la maladie, » dit Rajini Rao, Ph.D., professeur de la physiologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « Qui est pourquoi nous devons nous concentrer sur les sympt40mes ou les bornes pathologiques les plus tôt de la maladie d'Alzheimer, et nous savons que la biologie et la chimie des endosomes est un facteur important longtemps avant que cognitif baissent des jeux dedans. »

Presque 20 ans il y a, scientifiques chez Johns Hopkins et université de New York a découvert que les endosomes, les compartiments circulaires qui transportent en bac la cargaison dans des cellules, sont plus grands et bien plus abondants en cellules du cerveau des gens destinés pour développer la maladie d'Alzheimer. Ceci a laissé entendre un problème fondamental avec les endosomes qui pourraient mener à une accumulation de protéine amyloïde dans les espaces autour des neurones, dit Rao.

Pour faire la navette leur cargaison d'un endroit à l'autre, l'utilisation d'endosomes chaperonne - ; protéines qui grippent à la cargaison spécifique et les portent dans les deux sens de la surface des cellules. Si et à quel point ce grippement se produit dépend du niveau correcte de pH à l'intérieur de l'endosome, un reste fragile d'acidité et alcalinité, ou acide et base, qui effectue des endosomes flotter sur la surface et glisser de retour vers le bas dans la cellule.

Encastrées dans la membrane endosome sont des protéines qui font la navette les atomes d'hydrogène chargés, connues sous le nom de protons, dans et hors des endosomes. La quantité de protons à l'intérieur de l'endosome détermine son pH.

Quand des liquides dans l'endosome devenu trop acide, la cargaison est enfermés dans l'endosome profondément à l'intérieur de la cellule. Quand les teneurs endosome sont plus alcaline, la cargaison persiste sur la surface des cellules trop longtemps.

Pour aider à déterminer si de tels déséquilibres de pH se produisent dans la maladie d'Alzheimer, l'étudiant de troisième cycle Hari Prasad de Johns Hopkins a récuré des études scientifiques de la maladie d'Alzheimer recherchant les gènes qui ont été composés vers le bas en cerveaux malades avec la normale ceux. Comparant un ensemble de données de 15 cerveaux des patients de maladie d'Alzheimer à la normale 12 ceux, il a constaté que 10 des 100 le plus souvent gènes vers le bas-réglés ont été liés au flux de proton dans la cellule.

Dans un autre ensemble d'échantillons de tissu cérébral provenant de 96 personnes avec la maladie d'Alzheimer et de 82 sans elle, l'expression du gène de la navette de proton dans les endosomes, connue sous le nom de NHE6, était approximativement 50 pour cent plus bas dans les gens avec la maladie d'Alzheimer avec ceux avec les cerveaux normaux. En cellules développées des gens avec la maladie d'Alzheimer et dans des astrocytes de souris conçus pour transporter une variante humaine de gène de maladie d'Alzheimer, la quantité de NHE6 était environ la moitié de la valeur a trouvé en cellules normales.

Pour mesurer le reste de pH dans les endosomes sans se briser ouvrez l'astrocyte, le Prasad et les sondes sensibles de pH utilisées par Rao qui sont absorbés par des endosomes et émettez léger basé sur des niveaux de pH. Ils ont constaté que les lignées cellulaires de souris contenant la variante de gène de maladie d'Alzheimer ont eu des endosomes plus acides (moyenne de 5,37 pH) que des lignées cellulaires sans variante de gène (moyenne de 6,21 pH).

« Sans NHE6 correctement de fonctionnement, endosomes devenez trop acide et persistez à l'intérieur des astrocytes, évitant leurs droits pour libérer de bêtas protéines amyloïdes, » dit Rao.

Tandis qu'il est susceptible que les changements de NHE6 se produisent au fil du temps dans les gens qui développent la maladie d'Alzheimer sporadique, les gens qui ont des mutations héritées dans NHE6 développer ce qui est connu comme syndrome de Christianson dans l'enfance et avoir la dégénérescence rapide de cerveau.

Prasad et Rao ont également constaté qu'une protéine LRP1 appelé, qui capte de bêtas protéines amyloïdes en dehors de l'astrocyte et les livre aux endosomes, était demi comme abondante sur la surface des astrocytes de souris développés par laboratoire conçus avec un gène humain APOE4 appelé variable, couramment joint à la maladie d'Alzheimer.

Recherchant des voies de remettre le fonctionnement de NHE6, Prasad a recherché des bases de données des études de levure pour constater que les inhibiteurs de HDAC tendent à augmenter l'expression du gène NHE6 en levure. Ce gène est très assimilé en travers de la substance, y compris des mouches, des souris et des êtres humains.

Prasad et Rao ont vérifié neuf types d'inhibiteurs de HDAC sur des cultures cellulaires des astrocytes de souris conçus avec la variante du gène APOE4. Les inhibiteurs à large spectre de HDAC ont augmenté l'expression NHE6 aux niveaux liés aux astrocytes de souris qui n'ont pas eu la variante du gène d'Alzheimer. Ils ont également constaté que les inhibiteurs de HDAC ont rectifié le déséquilibre de pH à l'intérieur des endosomes et ont remis LRP1 sur la surface d'astrocyte, ayant pour résultat le jeu efficace de la bêta protéine amyloïde.