Lo squilibrio semplice di pH ha potuto essere una root del morbo di Alzheimer, manifestazioni di studio del mouse

Gli scienziati della medicina di Johns Hopkins dicono che hanno trovato la nuova prova in cellule cerebrali laboratorio-crescenti del mouse, chiamate astrocytes, che una root del morbo di Alzheimer può essere uno squilibrio semplice in acido alcalino; o pH; la chimica dentro i endosomes, il carico nutriente e chimico si muove in celle.

I Astrocytes funzionano per rimuovere le beta proteine del cosiddetto amiloide dagli spazi fra i neuroni, ma le decadi di prova ha indicato che se il trattamento di schiarimento va storto, le proteine dell'amiloide palancola su intorno ai neuroni, piombo alle placche dell'amiloide ed alla degenerazione di cellule nervose caratteristiche che sono gli marchi di garanzia del morbo di Alzheimer memoria-distruggente.

Il nuovo studio, descritto il 26 giugno online negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, egualmente riferisce che gli scienziati hanno dato le droghe chiamate inibitori di deacetylase dell'istone (HDAC) alle celle pH-squilibrate dei mouse costruite con la variante del gene di un Alzheimer comune. L'esperimento ha invertito con successo il problema di pH ed ha migliorato la capacità per beta rimozione dell'amiloide.

Gli inibitori di HDAC sono approvati dagli Stati Uniti Food and Drug Administration per uso nella gente con determinati tipi di cancri di sangue, ma non nella gente con Alzheimer. Hanno avvertito che la maggior parte dei inibitori di HDAC non possono attraversare la barriera ematomeningea, una sfida significativa all'uso diretto delle droghe per i disordini del cervello. Gli scienziati dicono che pianificazione gli esperimenti supplementari per vedere se gli inibitori di HDAC hanno un simile effetto in astrocytes laboratorio-crescenti dai pazienti di Alzheimer e quello là è il potenziale di progettare gli inibitori di HDAC che possono attraversare la barriera.

Tuttavia, gli scienziati avvertono che anche prima che quegli esperimenti possano accadere, la molto più ricerca è necessari verificare e spiegare la relazione precisa fra le proteine dell'amiloide ed il morbo di Alzheimer, che pregiudica 50 milione di persone stimato universalmente. Fin qui, non ci sono maturazione e nessun droghe che può prevedibile o in modo dimostrabile impedire o invertire i sintomi del morbo di Alzheimer.

“Prima che il morbo di Alzheimer sia diagnosticato, la maggior parte del danno neurologico è fatto ed è troppo tardi probabile per invertire la progressione della malattia,„ dice Rajini Rao, il Ph.D., professore della fisiologia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. “Ecco perché dobbiamo mettere a fuoco sui sintomi o sugli indicatori patologici più in anticipo del morbo di Alzheimer e sappiamo che la biologia e la chimica dei endosomes è un fattore importante molto prima che il declino conoscitivo collochi dentro.„

Quasi 20 anni fa, gli scienziati a Johns Hopkins e la New York University ha scoperto che i endosomes, compartimenti circolari che ferry il carico all'interno delle celle, sono più grandi e molto più abbondanti in cellule cerebrali della gente destinata per sviluppare il morbo di Alzheimer. Ciò ha suggerito un problema di fondo con i endosomes che potrebbero piombo ad una capitalizzazione della proteina dell'amiloide negli spazi intorno ai neuroni, dice Rao.

Per muovere il loro carico avanti e indietro da un posto ad un altro, i endosomes usano i chaperon -; proteine che legano a carico specifico e li portano avanti e indietro dalla superficie delle cellule. Se e come questa associazione accade dipende dal livello adeguato di pH dentro il endosome, da un bilanciamento delicato dell'acidità e da un'alcalinità, o l'acido e la base, che fa i endosomes fluttuare alla superficie ed al franamento recedono nella cella.

Sono incassate nella membrana endosome le proteine che muovono gli atomi avanti e indietro di idrogeno fatti pagare, conosciute come i protoni, dentro e fuori dei endosomes. La quantità di protoni dentro il endosome determina il suo pH.

Quando i liquidi nel endosome diventato troppo acido, il carico è bloccato all'interno del endosome in profondità dentro la cella. Quando i contenuti endosome sono più alcalini, il carico indugia per troppo tempo alla superficie delle cellule.

Per contribuire a determinare se tali squilibri di pH si presentano nel morbo di Alzheimer, il dottorando Hari Prasad di Johns Hopkins ha raschiato gli studi scientifici sul morbo di Alzheimer che cercano i geni che sono stati composti giù in cervelli malati rispetto al normale un. Paragonando un gruppo di dati di 15 cervelli dei pazienti del morbo di Alzheimer al normale 12 un, ha trovato che 10 dei 100 il più delle volte geni giù-regolamentati sono stati collegati con il flusso del protone nella cella.

In un altro insieme dei campioni di tessuto cerebrale da 96 persone con il morbo di Alzheimer e da 82 senza, l'espressione genica della navetta del protone nei endosomes, conosciuta come NHE6, era circa 50 per cento più in basso nella gente con il morbo di Alzheimer rispetto a quelli con i cervelli normali. In celle sviluppate dalla gente con il morbo di Alzheimer e nei astrocytes del mouse costruiti per portare una variante umana del gene del morbo di Alzheimer, la quantità di NHE6 era circa la metà della quantità ha trovato in celle normali.

Per misurare il bilanciamento di pH all'interno dei endosomes senza scassinare il astrocyte, Prasad e Rao hanno usato le sonde sensibili di pH che sono assorbite dai endosomes ed emettono leggero basato ai livelli di pH. Hanno trovato che le linee cellulari del mouse che contengono la variante del gene del morbo di Alzheimer hanno avute endosomes più acidi (una media di 5,37 pH) che le linee cellulari senza la variante del gene (una media di 6,21 pH).

“Senza NHE6 correttamente di funzionamento, endosomes diventi troppo acido ed indugi dentro i astrocytes, evitanti i loro dazi per rimuovere le beta proteine dell'amiloide,„ dice Rao.

Mentre è probabile che i cambiamenti in NHE6 accadono col passare del tempo nella gente che sviluppa il morbo di Alzheimer sporadico, la gente che ha ereditato mutazioni in NHE6 sviluppa che cosa è conosciuto come sindrome di Christianson nell'infanzia ed ha degenerazione rapida del cervello.

Prasad e Rao egualmente hanno trovato che una proteina ha chiamato LRP1, che prende le beta proteine dell'amiloide fuori del astrocyte e le consegna ai endosomes, erano mezzi come abbondante sulla superficie dei astrocytes del mouse sviluppati laboratorio costruita con una variante umana del gene chiamata APOE4, collegato comunemente al morbo di Alzheimer.

Cercando i modi riparare la funzione di NHE6, Prasad ha cercato i database degli studi del lievito per trovare che gli inibitori di HDAC tendono ad aumentare l'espressione del gene NHE6 in lievito. Questo gene è molto simile attraverso le specie, compreso le mosche, i mouse e gli esseri umani.

Prasad e Rao hanno verificato nove tipi di inibitori di HDAC sulle colture cellulari dei astrocytes del mouse costruite con la variante del gene APOE4. gli inibitori di Vasto-spettro HDAC hanno aumentato l'espressione NHE6 ai livelli connessi con i astrocytes del mouse che non hanno avuti la variante del gene del Alzheimer. Egualmente hanno trovato che gli inibitori di HDAC correggevano lo squilibrio di pH dentro i endosomes ed hanno riparato LRP1 alla superficie del astrocyte, con conseguente distanza efficiente di beta proteina dell'amiloide.

Sorgente: https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/ph_imbalance_in_brain_cells_may_contribute_to_alzheimers_disease