O desequilíbrio simples do pH podia ser uma raiz da doença de Alzheimer, mostras do estudo do rato

Os cientistas da medicina de Johns Hopkins dizem que encontraram a evidência nova nos neurónios laboratório-crescidos do rato, chamados astrocytes, que uma raiz da doença de Alzheimer pode ser um desequilíbrio simples no ácido alcalino; ou pH; a química dentro dos endosomes, da carga nutriente e química shuttles nas pilhas.

Os Astrocytes trabalham para cancelar beta proteínas do amyloid assim chamado dos espaços entre os neurônios, mas as décadas da evidência mostraram que se o processo do esclarecimento vai awry, as proteínas do amyloid empilham acima em torno dos neurônios, conduzindo às chapas do amyloid e à degeneração de pilha características do nervo que são as indicações da doença de Alzheimer dedestruição.

O estudo novo, descrito o 26 de junho em linha nas continuações da Academia Nacional das Ciências, igualmente relata que os cientistas deram as drogas chamadas inibidores do deacetylase do histone (HDAC) às pilhas pH-desequilibrado dos ratos projetadas com variação do gene de um Alzheimer comum. A experiência inverteu com sucesso o problema do pH e melhorou a capacidade para o beta afastamento do amyloid.

Os inibidores de HDAC são aprovados pelos E.U. Food and Drug Administration para o uso nos povos com determinados tipos de cancros de sangue, mas não nos povos com Alzheimer. Advertiram que a maioria de inibidores de HDAC não podem cruzar a barreira do sangue-cérebro, um desafio significativo ao uso directo das drogas para desordens do cérebro. Os cientistas dizem que estão planeando experiências adicionais ver se os inibidores de HDAC têm um efeito similar em astrocytes laboratório-crescidos dos pacientes de Alzheimer, e aquele lá é o potencial projectar os inibidores de HDAC que podem cruzar a barreira.

Contudo, os cientistas advertem que mesmo antes que aquelas experiências possam acontecer, distante mais pesquisa são necessários verificar e explicar o relacionamento preciso entre proteínas do amyloid e doença de Alzheimer, que afecta 50 milhões de pessoas calculado no mundo inteiro. Até agora, não há nenhuma cura e nenhumas drogas que pode predizìvel ou demonstrably para impedir ou inverter sintomas da doença de Alzheimer.

“Antes que a doença de Alzheimer é diagnosticada, a maioria do dano neurológico está feito, e está demasiado atrasado provável para inverter a progressão da doença,” diz Rajini Rao, Ph.D., professor da fisiologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “É por isso nós precisamos de focalizar nos sintomas ou nos marcadores patológicos os mais adiantados da doença de Alzheimer, e nós sabemos que a biologia e a química dos endosomes são um factor importante muito antes que a diminuição cognitiva se ajustar dentro.”

Quase 20 anos há, cientistas em Johns Hopkins e universidade de New York descobriu que os endosomes, os compartimentos circulares que ferry a carga dentro das pilhas, são maiores e distante mais abundantes nos neurónios dos povos destinados para desenvolver a doença de Alzheimer. Isto sugeriu em um problema subjacente com endosomes que poderiam conduzir a uma acumulação de proteína do amyloid nos espaços em torno dos neurônios, diz Rao.

Para shuttle de um lugar para outro sua carga, os endosomes usam acompanhante -; proteínas que ligam à carga específica e os trazem para a frente e para trás da superfície da pilha. Se e como bom este emperramento ocorre depende do nível apropriado do pH dentro do endosome, um balanço delicado da acidez e a alcalinidade, ou ácido e base, que faz endosomes flutuar à superfície e deslizar para trás para baixo na pilha.

São encaixadas na membrana endosome as proteínas que shuttle átomos de hidrogênio cobrados, conhecidas como protão, dentro e fora dos endosomes. A quantidade de protão dentro do endosome determina seu pH.

Quando os líquidos no endosome tornado demasiado ácido, a carga forem prendidos dentro do endosome profundamente dentro da pilha. Quando os índices endosome são mais alcalinos, a carga atrasa-se na superfície da pilha durante bastante tiempo.

Para ajudar a determinar se tais desequilíbrios do pH ocorrem na doença de Alzheimer, o aluno diplomado Hari Prasad de Johns Hopkins limpou os estudos científicos da doença de Alzheimer que procuram os genes que foram discados para baixo nos cérebros doentes comparados com o normal uns. Comparando um conjunto de dados de 15 cérebros de pacientes da doença de Alzheimer com o normal 12 uns, encontrou que 10 dos 100 genes para baixo-regulados estiveram relacionados mais frequentemente ao fluxo do protão na pilha.

Em um outro grupo de amostras de tecido do cérebro de 96 povos com doença de Alzheimer e de 82 sem ela, a expressão genética da canela do protão nos endosomes, conhecida como NHE6, era aproximadamente 50 por cento mais baixo nos povos com a doença de Alzheimer comparada com as aquelas com cérebros normais. Nas pilhas crescidas dos povos com doença de Alzheimer e nos astrocytes do rato projetados para levar uma variação humana do gene da doença de Alzheimer, a quantidade de NHE6 era sobre a metade da quantidade encontrou em pilhas normais.

Para medir o balanço do pH dentro dos endosomes sem quebrar abra o astrocyte, o Prasad e as pontas de prova sensíveis usadas Rao do pH que são absorvidos por endosomes e emita-se claro baseado em níveis do pH. Encontraram que as linha celular do rato que contêm a variação do gene da doença de Alzheimer tiveram uns endosomes mais ácidos (média do pH 5,37) do que linha celular sem a variação do gene (média do pH 6,21).

“Sem o NHE6 correctamente de funcionamento, endosomes torne-se demasiado ácido e atrase-se dentro dos astrocytes, evitando seus deveres para cancelar beta proteínas do amyloid,” diz Rao.

Quando for provável que as mudanças em NHE6 acontecem ao longo do tempo nos povos que desenvolvem a doença de Alzheimer esporádica, os povos que herdaram mutações em NHE6 desenvolvem o que é sabido como a síndrome de Christianson na infância e têm a degeneração rápida do cérebro.

Prasad e Rao igualmente encontraram que uma proteína chamou LRP1, que pegara beta proteínas do amyloid fora do astrocyte e as entrega aos endosomes, eram meios como abundante na superfície de astrocytes crescidos laboratório do rato projetada com uma variação humana do gene chamada APOE4, ligado geralmente à doença de Alzheimer.

Procurando maneiras de restaurar a função de NHE6, Prasad procurarou bases de dados de estudos do fermento para encontrar que os inibidores de HDAC tendem a aumentar a expressão do gene NHE6 no fermento. Este gene é muito similar através da espécie, incluindo moscas, ratos e seres humanos.

Prasad e Rao testaram nove tipos de inibidores de HDAC nas culturas celulares de astrocytes do rato projetadas com a variação do gene APOE4. os inibidores do Largo-espectro HDAC aumentaram a expressão NHE6 aos níveis associados com os astrocytes do rato que não tiveram a variação do gene do Alzheimer. Igualmente encontraram que os inibidores de HDAC corrigiram o desequilíbrio do pH dentro dos endosomes e restauraram LRP1 à superfície do astrocyte, tendo por resultado o afastamento eficiente da beta proteína do amyloid.

Source: https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/ph_imbalance_in_brain_cells_may_contribute_to_alzheimers_disease