El desequilibrio simple del pH podía ser una raíz de la enfermedad de Alzheimer, demostraciones del estudio del ratón

Los científicos del remedio de Johns Hopkins dicen que han encontrado nuevas pruebas en las neuronas laboratorio-crecidas del ratón, llamadas los astrocytes, que una raíz de enfermedad de Alzheimer puede ser un desequilibrio simple en ácido alcalino; o pH; la química dentro de los endosomes, del cargamento nutritivo y químico ir y en células.

Los Astrocytes trabajan para autorizar las supuestas proteínas beta amiloideas de los espacios entre las neuronas, pero las décadas de pruebas han mostrado que si va el proceso del claro mal, las proteínas amiloideas amontonan hacia arriba alrededor de las neuronas, llevando a las placas y a la degeneración amiloideas características de la célula nerviosa que son los sellos de la enfermedad de Alzheimer de memoria-destrucción.

El nuevo estudio, descrito el 26 de junio en línea en procedimientos de la National Academy of Sciences, también denuncia que los científicos dieron las drogas llamadas los inhibidores del deacetylase de la histona (HDAC) a las células pH-imbalanced de los ratones dirigidas con la variante del gen de un Alzheimer común. El experimento invirtió con éxito el problema del pH y perfeccionó la capacidad para la tolerancia beta amiloidea.

Los inhibidores de HDAC son aprobados por los E.E.U.U. Food and Drug Administration para el uso en gente con ciertos tipos de cánceres de sangre, pero no en gente con Alzheimer. Advirtieron que la mayoría de los inhibidores de HDAC no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, un reto importante al uso directo de las drogas para los desordenes del cerebro. Los científicos dicen que están proyectando experimentos adicionales para ver si los inhibidores de HDAC tienen un efecto similar en astrocytes laboratorio-crecidos de los pacientes de Alzheimer, y ése allí es el potencial de diseñar los inhibidores de HDAC que pueden cruzar la barrera.

Sin embargo, los científicos advierten que incluso antes de que esos experimentos pueden suceso, lejos más investigación son necesarios verificar y explicar el lazo exacto entre las proteínas y la enfermedad de Alzheimer amiloideas, que afecta 50 millones de personas de estimado por todo el mundo. Hasta la fecha, no hay vulcanización y ningunas drogas que puede fiable o demostrable prevenir o invertir síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

“Para el momento en que se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, la mayor parte del daño neurológico se hace, y es demasiado atrasado probable para invertir la progresión de la enfermedad,” dice Rajini Rao, Ph.D., profesor de la fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. “Por eso necesitamos centrarnos en los síntomas o los marcadores patológicos más tempranos de la enfermedad de Alzheimer, y sabemos que la biología y la química de endosomes es un factor importante mucho antes la disminución cognoscitiva fija hacia adentro.”

Casi 20 años hace, científicos en Johns Hopkins y la universidad de Nueva York descubrió que los endosomes, las divisiones circulares que ferry el cargamento dentro de las células, son más grandes y lejos más abundantes en neuronas de la gente destinada para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Esto hizo alusión a un problema subyacente con los endosomes que podrían llevar a una acumulación de proteína amiloidea en espacios alrededor de las neuronas, dice a Rao.

Para ir y su cargamento de un sitio a otro, los endosomes utilizan a señoras de compañía -; proteínas que atan al cargamento específico y los traen hacia adelante y hacia atrás de la superficie de la célula. Si y como de bien ocurre este atascamiento depende del nivel apropiado del pH dentro del endosome, un equilibrio delicado de la acidez y alcalinidad, o ácido y la base, que hace que los endosomes conectan a la superficie y que se deslizan detrás hacia abajo en la célula.

Se embuten en la membrana endosome las proteínas que van y los átomos de hidrógeno cargados, conocidas como protones, dentro y fuera de endosomes. La cantidad de protones dentro del endosome determina su pH.

Cuando los líquidos en el endosome llegada a ser demasiado ácido, el cargamento se atrapan dentro del endosome profundamente dentro de la célula. Cuando los contenidos endosome son más alcalinos, el cargamento se retrasa en la superficie de la célula durante demasiado tiempo.

Para ayudar a determinar si tales desequilibrios del pH ocurren en enfermedad de Alzheimer, el estudiante de tercer ciclo Hari Prasad de Johns Hopkins fregó los estudios científicos de la enfermedad de Alzheimer que buscaban los genes que fueron marcados hacia abajo en los cerebros enfermos comparados con los normales. Comparando un grupo de datos de 15 cerebros de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer con 12 unos normales, él encontró que 10 de los 100 lo más frecuentemente genes hacia abajo-regulados fueron relacionados con el flujo del protón en la célula.

En otro equipo de muestras de tejido cerebral a partir de 96 personas con la enfermedad de Alzheimer y 82 sin ella, la expresión génica de la lanzadera del protón en endosomes, conocida como NHE6, era el aproximadamente 50 por ciento más bajo en gente con la enfermedad de Alzheimer comparada con ésas con los cerebros normales. En las células crecidas de la gente con la enfermedad de Alzheimer y en astrocytes del ratón dirigida para llevar una variante humana del gen de la enfermedad de Alzheimer, la cantidad de NHE6 estaba sobre mitad de la cantidad encontró en células normales.

Para medir el equilibrio del pH dentro de los endosomes sin la fractura abra el astrocyte, el Prasad y las antenas sensibles usadas Rao del pH que son absorbidos por los endosomes y emita liviano basado en niveles del pH. Encontraron que las variedades de células del ratón que contenían la variante del gen de la enfermedad de Alzheimer tenían endosomes más ácidos (promedio de 5,37 pH) que variedades de células sin la variante del gen (promedio de 6,21 pH).

“Sin NHE6 correctamente de funcionamiento, endosomes haga demasiado ácido y retrásese dentro de los astrocytes, evitando sus servicios para autorizar las proteínas beta amiloideas,” dice a Rao.

Mientras que es probable que los cambios en NHE6 suceso en un cierto plazo en la gente que desarrolla la enfermedad de Alzheimer esporádica, la gente que ha heredado las mutaciones en NHE6 desarrolla qué se conoce como síndrome de Christianson en infancia y tiene degeneración rápida del cerebro.

Prasad y Rao también encontraron que una proteína llamó LRP1, que toma las proteínas beta amiloideas fuera del astrocyte y las entrega a los endosomes, eran medios como abundante en la superficie de los astrocytes crecidos laboratorio del ratón dirigida con una variante humana del gen llamada APOE4, conectado común a la enfermedad de Alzheimer.

Buscando maneras de restablecer la función de NHE6, Prasad exploró bases de datos de los estudios de la levadura para encontrar que los inhibidores de HDAC tienden a aumentar la expresión del gen NHE6 en levadura. Este gen es muy similar a través de especie, incluyendo moscas, ratones y seres humanos.

Prasad y Rao probaron nueve tipos de inhibidores de HDAC en los cultivos celulares de los astrocytes del ratón dirigidos con la variante del gen APOE4. los inhibidores del Amplio-espectro HDAC aumentaron la expresión NHE6 a los niveles asociados a los astrocytes del ratón que no tenían la variante del gen del Alzheimer. También encontraron que los inhibidores de HDAC corrigieron el desequilibrio del pH dentro de endosomes y restablecieron LRP1 a la superficie del astrocyte, dando por resultado tolerancia eficiente de la proteína beta amiloidea.

Fuente: https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/ph_imbalance_in_brain_cells_may_contribute_to_alzheimers_disease