Les scientifiques se tournent vers des elegans de C. pour le modèle neuf de la neuropathie périphérique

Étude des amyloses de transthyretin ; un groupe de nerf graduel et de maladies dégénératives cardiaques provoqués par l'habillage des protéines misfolded (TTR) de transthyretin dans le fuselage ; a été longtemps entravé par le manque de modèles animaux de la maladie. Les souris, par exemple, ne montrent pas les mêmes sympt40mes que des êtres humains, même lorsque TTR misfolded s'accumule dans leurs organes.

Maintenant, les scientifiques à la recherche de Scripps ont découvert que le Caenorhabditis elegans, un nématode, ou l'ascaride lombricoïde microscopique, développe le dommage au nerf assimilé aux patients humains quand leurs cellules musculaires sont génétiquement conçues pour produire TTR.

« C'est réellement le premier modèle qui récapitule ce que nous voyons chez l'homme quant aux signatures moléculaires et cellulaires de la maladie, et les sympt40mes, » dit le professeur adjoint de Sandra Encalada, de PhD, d'Arlene et d'Arnold Goldstein du médicament moléculaire à la recherche de Scripps.

Les elegans neufs de C. modélisent, qu'Encalada et son équipe décrits récent dans les démarches de tourillon de l'académie nationale des sciences, a laissent déjà des scientifiques de recherches de Scripps transformer des incursions en comprendre comment les protéines de TTR deviennent misfolded et total pour entraîner la maladie dans des neurones.

Chez l'homme, TTR est produit et sécrété par le foie, où les ensembles de quatre copies de la protéine se réunissent ensemble dans TTR tetrameric qui est envoyé dans la circulation sanguine. Dans le sang, TTR normalement grippe et transporte la thyroxine d'hormone thyroïdienne, ainsi que la limite de vitamine A à la protéine obligatoire de rétinol pour les fournir dans tout le fuselage.

Mais il y a une horloge de coutil : les quatre copies de TTR tombent également à part au fil du temps, et alors, dans certains cas, changent leur conformation ou forme et regroupent ou misassemble dans de plus grands ensembles qui déposent en tissus. Il y a de preuve génétique et pharmacologique que ce procédé entraîne le neurodegeneration.

Les gens peuvent souffrir d'un grand choix de maladies basées sur la séquence de TTR qui misfolds et des misassembles et selon où les ensembles misfolded de TTR s'accumulent. Sous les deux formes les plus courantes de la maladie amyloïde de TTR, la protéine s'accumule au coeur ; entraînant des sympt40mes cardiaques ; ou dans les nerfs des pattes et des armes ; entraînant une neuropathie périphérique. Tandis que certains qui développent ces maladies ont des mutations en leur protéine de TTR, leur effectuant un ensemble plus enclin, d'autres ont TTR normal qui peut également misfold et misassemble.

« Nous connaissons bien un morceau au sujet de la dynamique moléculaire de la façon dont TTR se sépare et de la façon dont il produit des ensembles, » dit Encalada. « Mais jusqu'ici nous n'avons eu aucun mécanisme au niveau cellulaire. Comment faites le coeur ou les cellules nerveuses dégénérées quand les ensembles de TTR ? » Les scientifiques travaillant avec des douzaines de modèles de mouche à fruit de rongeur et n'ont pas reproduit ce qui est vu chez l'homme dans ces conditions.

Afin d'essayer de répondre à ces questions, Encalada et ses collaborateurs ont conçu des elegans de C. pour produire TTR en leurs cellules musculaires. Ils ont alors vérifié les fuselages des nématodes pour la présence de TTR. La protéine, ils ont montré, étaient sécrétés hors des cellules musculaires et dans la cavité du corps des vis sans fin. Et juste comme chez l'homme, le TTR a décomposé des tétramères et a converti en molécules misfolded et totalisées de TTR au cours environ d'une semaine.

Quand les chercheurs ont donné aux nématodes une version mutée de TTR connu pour entraîner la neuropathie périphérique graduelle chez l'homme, les vis sans fin ont montré l'accroissement anormal des cellules nerveuses de nerf sensoriel, et ont détruit la capacité de ressentir la douleur et la température - ; les mêmes handicaps qui sont vus chez l'homme. D'ailleurs, quand les vis sans fin ont été traitées avec des médicaments qui améliorent la neuropathie périphérique de TTR chez l'homme, les vis sans fin ont montré l'amélioration spectaculaire des phénotypes dégénératifs mentionnés ci-dessus.

L'équipe d'Encalada suivie où le TTR entrait dans les fuselages des vis sans fin, et elles ont constaté que des tétramères de la protéine sécrétée du muscle, accumulés dans les cellules responsables de décomposer les rebuts de fuselage. Ces cellules, les chercheurs montrés, dégradaient TTR et évitaient la production des ensembles toxiques. Effaçant ces cellules améliorées la totalisation de TTR et accrue le pourcentage des animaux qui ont eu des signes de la maladie de nerf, y compris la perte de sensation de douleur, comme observé chez l'homme.

« La grande illustration est que nous pouvions moduler des niveaux de dégradation de TTR sans neurones émouvants ou cellules musculaires produisant TTR, » dit Encalada. « Chez l'homme, pouvoir tordre des niveaux de dégradation de TTR a pu agir afin d'arrêter la toxicité de TTR. »

Plus de travail est nécessaire pour déterminer si les observations dans des elegans de C. peuvent être récapitulées chez l'homme concernant la capacité des cellules spécifiques de dégrader TTR, mais Encalada est plein d'espoir que les modèles animaux neufs alimenteront plus de recherche dans les maladies TTR-jointes. De plus, il dit, les découvertes générales sur la tige entre la dégradation de protéine et la toxicité de nerf pourraient traduire à d'autres maladies neurodegenerative, y compris Alzheimer.

Source : https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20180807-neuroscience-brain-aging.html