Gli scienziati si girano verso i elegans del C. per il nuovo modello della neuropatia periferica

Studio delle amiloidosi di transthyretin; un gruppo di nervo progressivo e di malattie degeneranti cardiache causati dall'accumulazione delle proteine misfolded (TTR) di transthyretin nell'organismo; lungamente è stato ostacolato dalla mancanza di modelli animali della malattia. I mouse, per esempio, non mostrano gli stessi sintomi degli esseri umani, anche quando TTR misfolded si accumula nei loro organi.

Ora, gli scienziati alla ricerca di Scripps hanno scoperto che i elegans di Caenorhabditis, un nematode, o l'ascaride microscopico, sviluppa il simile danneggiamento del nervo dei pazienti umani quando le loro celle di muscolo geneticamente sono costruite per produrre TTR.

“Questo è realmente il primo modello che ricapitola che cosa vediamo in esseri umani sia per quanto riguarda le impronte molecolari che cellulari della malattia ed i sintomi,„ dice l'assistente universitario di Sandra Encalada, di PhD, di Arlene e di Arnold Goldstein di medicina molecolare alla ricerca di Scripps.

I nuovi elegans del C. modellano, che Encalada ed il suo gruppo descritti recentemente negli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze, ha già lasciano i ricercatori di Scripps trasformare gli elevato potere d'acquisto la comprensione come le proteine di TTR sono misfolded ed aggregato per causare la malattia in neuroni.

In esseri umani, TTR è prodotto e secernuto dal fegato, in cui gli insiemi di quattro copie della proteina montano insieme in TTR tetrameric che è spedito nella circolazione sanguigna. Nel sangue, TTR normalmente lega e trasporta la tirossina dell'ormone tiroideo come pure il limite della vitamina A alla proteina obbligatoria del retinolo per consegnarli in tutto l'organismo.

Ma c'è un orologio di ticchettio: le quattro copie di TTR egualmente vanno in pezzi col passare del tempo e poi, in alcuni casi, cambiano la loro conformazione o forma e raggruppano o misassemble nei più grandi cumuli che depositano in tessuti. C'è prova genetica e farmacologica che questo trattamento causa il neurodegeneration.

La gente può soffrire da varie malattie basate sulla sequenza di TTR che misfolds e misassembles e secondo dove i cumuli misfolded di TTR si accumulano. Nei due moduli più comuni della malattia dell'amiloide di TTR, la proteina si accumula nel cuore; causare i sintomi cardiaci; o nei nervi dei cosciotti e delle braccia; causare una neuropatia periferica. Mentre qualche gente che sviluppa queste malattie ha mutazioni in loro proteina di TTR, rendente loro al il cumulo più incline, altre hanno TTR normale che può anche misfold e misassemble.

“Conosciamo abbastanza un bit circa la dinamica molecolare di come TTR si sfascia e di come crea i cumuli,„ diciamo Encalada. “Ma finora non abbiamo avuti alcun meccanismo al livello cellulare. Come faccia il cuore o le cellule nervose degenerate quando cumuli di TTR?„ Gli scienziati che lavorano con i dozzine i modelli della mosca di frutta e del roditore non sono riuscito a ripiegare che cosa è veduto in esseri umani con queste circostanze.

Nel tentativo di rispondere a queste domande, Encalada ed i suoi collaboratori hanno costruito i elegans del C. per produrre TTR in loro celle di muscolo. Poi hanno verificato gli organismi dei nematodi a presenza di TTR. La proteina, hanno mostrato, sono stati secernuti dalle celle di muscolo e nell'intercapedine di organismo dei vermi. Ed appena come in esseri umani, il TTR ha ripartito dai tetrameri ed ha convertito in molecole misfolded e cumulate di TTR nel corso circa di una settimana.

Quando i ricercatori hanno dato ai nematodi una versione mutata di TTR conosciuto per causare la neuropatia periferica progressiva in esseri umani, i vermi hanno mostrato la crescita anormale delle cellule nervose sensoriali ed hanno perso la capacità di ritenere il dolore e la temperatura -; gli stessi danni che sono veduti in esseri umani. Inoltre, quando i vermi sono stati trattati con le droghe che migliorano la neuropatia periferica di TTR in esseri umani, i vermi hanno mostrato il forte progresso dei fenotipi degeneranti suddetti.

Il gruppo di Encalada cingolato dove il TTR stava andando negli organismi dei vermi ed essi hanno trovato che tetrameri della proteina secernuta dal muscolo, accumulato nelle celle responsabili della suddivisione dello spreco dell'organismo. Queste celle, i ricercatori indicati, stavano degradando TTR e stavano impedendo la produzione dei cumuli tossici. La cancellazione delle queste celle ha migliorato l'aggregazione di TTR ed ha aumentato la percentuale degli animali che hanno avuti segni della malattia del nervo, compreso perdita di sensazione di dolore, come osservato in esseri umani.

“La grande maschera è che potevamo modulare i livelli di degradazione di TTR senza i neuroni commoventi o le celle di muscolo producendo TTR,„ dice Encalada. “In esseri umani, potere ai livelli del ritocco di degradazione di TTR ha potuto agire al fine della fermata della tossicità di TTR.„

Più lavoro è necessario determinare se le osservazioni nei elegans del C. possono essere ricapitolate in esseri umani per quanto riguarda la capacità delle celle specifiche di degradare TTR, ma Encalada è promettente che i nuovi modelli animali riforniranno più ricerca di combustibile sulle malattie TTR-collegate. Inoltre, dice, i risultati globali sul collegamento fra degradazione della proteina e la tossicità del nervo potrebbero tradurre ad altre malattie neurodegenerative, compreso Alzheimer.

Sorgente: https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20180807-neuroscience-brain-aging.html