Os cientistas giram para elegans do C. para o modelo novo da neuropatia periférica

Estudando o amyloidoses- do transthyretin; um grupo de nervo progressivo e de doenças degenerativos cardíacas causados pelo acúmulo de proteínas misfolded (TTR) do transthyretin no corpo; tem sido impedido por muito tempo pela falta dos modelos animais da doença. Os ratos, por exemplo, não mostram os mesmos sintomas que seres humanos, mesmo quando TTR misfolded acumula em seus órgãos.

Agora, os cientistas na pesquisa de Scripps descobriram que os elegans de Caenorhabditis, um nemátodo, ou a lombriga microscópica, desenvolvem dano similar do nervo aos pacientes humanos quando suas pilhas de músculo são projectadas genetically para produzir TTR.

“Este é realmente o primeiro modelo que recapitula o que nós vemos nos seres humanos a propósito das assinaturas moleculars e celulares da doença, e os sintomas,” diz o professor adjunto de Sandra Encalada, do PhD, da Arlene e do Arnold Goldstein da medicina molecular na pesquisa de Scripps.

Os elegans novos do C. modelam, que Encalada e sua equipe descritos recentemente nas continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências, têm já deixam cientistas da pesquisa de Scripps fazer estradas em compreender como as proteínas de TTR se tornam misfolded e agregado para causar a doença nos neurônios.

Nos seres humanos, TTR é produzido e segregado pelo fígado, onde os grupos de quatro cópias da proteína montam junto em TTR tetrameric que é mandado na circulação sanguínea. No sangue, TTR normalmente liga e transporta o thyroxine da hormona de tiróide, assim como o limite da vitamina A a proteína obrigatória do retinol para entregá-los durante todo o corpo.

Mas há um pulso de disparo de tiquetaque: as quatro cópias de TTR igualmente caem distante ao longo do tempo, e então, em alguns casos, mudam sua conformação ou forma e reagrupar-los ou misassemble nos agregados maiores que depositam nos tecidos. Há uma evidência genética e farmacológica que este processo causa o neurodegeneration.

Os povos podem sofrer de uma variedade de doenças baseadas na seqüência de TTR que misfolds e misassembles e segundo onde os agregados misfolded de TTR acumulam. Nos dois formulários os mais comuns da doença do amyloid de TTR, a proteína acumula no coração; causando sintomas cardíacos; ou nos nervos dos pés e dos braços; causando uma neuropatia periférica. Quando alguns povos que desenvolvem estas doenças tiverem mutações em sua proteína de TTR, fazendo lhes um agregado mais inclinado, outro têm TTR normal que pode igualmente misfold e misassemble.

“Nós conhecemos bastante um bit sobre a dinâmica molecular de como TTR vem distante e de como cria agregados,” dizemos Encalada. “Mas até aqui nós não tivemos nenhum mecanismo a nível celular. Como faça as pilhas do coração ou de nervo degenerate quando os agregados de TTR?” Os cientistas que trabalham com dúzias de modelos da mosca do roedor e de fruto não replicate o que é visto nos seres humanos com estas circunstâncias.

Na tentativa de responder a estas perguntas, Encalada e seus colaboradores projectaram elegans do C. para produzir TTR em suas pilhas de músculo. Testaram então os corpos dos nemátodo para a presença de TTR. A proteína, mostraram, foram segregados fora das pilhas de músculo e na cavidade de corpo dos sem-fins. E apenas como nos seres humanos, o TTR dividiu dos tetramers e converteu em moléculas misfolded e agregadas de TTR no curso aproximadamente de uma semana.

Quando os pesquisadores deram aos nemátodo uma versão transformada de TTR conhecido para causar a neuropatia periférica progressiva nos seres humanos, os sem-fins mostraram o crescimento anormal de pilhas de nervo sensorial, e perderam a capacidade para sentir a dor e a temperatura -; os mesmos prejuízos que são considerados nos seres humanos. Além disso, quando os sem-fins foram tratados com as drogas que melhoram a neuropatia periférica de TTR nos seres humanos, os sem-fins mostraram a melhoria dramática dos fenótipos degenerativos acima mencionados.

A equipe de Encalada seguida onde o TTR estava indo nos corpos dos sem-fins, e encontraram que tetramers da proteína segregada do músculo, acumulado nas pilhas responsáveis para dividir o desperdício de corpo. Estas pilhas, pesquisadores mostrados, degradavam TTR e impediam a produção de agregados tóxicos. Suprimir destas pilhas aumentou a agregação de TTR e aumentou a porcentagem dos animais que tiveram sinais da doença do nervo, incluindo a perda de sensação da dor, como observado nos seres humanos.

“A imagem grande é que nós podíamos modular níveis de degradação de TTR sem neurônios tocantes ou as pilhas de músculo produzindo TTR,” diz Encalada. “Nos seres humanos, poder aos níveis da emenda de degradação de TTR podia actuar como meio de parar a toxicidade de TTR.”

Mais trabalho é necessário determinar se as observações em elegans do C. podem ser recapituladas nos seres humanos em relação à capacidade de pilhas específicas para degradar TTR, mas Encalada é esperançoso que os modelos animais novos abastecerão mais pesquisa em doenças TTR-ligadas. Além, diz, os resultados totais na relação entre a degradação da proteína e a toxicidade do nervo poderiam traduzir a outras doenças neurodegenerative, incluindo Alzheimer.

Source: https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20180807-neuroscience-brain-aging.html