Los científicos giran a los elegans de la C. para el modelo nuevo de la neuropatía periférica

Estudiar el amyloidoses- del transthyretin; un grupo de nervio progresivo y de enfermedades degenerativas cardiacas causados por la acumulación de las proteínas misfolded (TTR) del transthyretin en la carrocería; ha sido obstaculizado de largo por la falta de modelos animales de la enfermedad. Los ratones, por ejemplo, no muestran los mismos síntomas que seres humanos, incluso cuando TTR misfolded acumula en sus órganos.

Ahora, los científicos en la investigación de Scripps han descubierto que los elegans de Caenorhabditis, un nematodo, o el ascáride microscópico, desarrolla daño similar del nervio a los pacientes humanos cuando sus células musculares genético se dirigen para producir TTR.

“Éste es realmente el primer modelo que recapitula lo que vemos en seres humanos en lo que respecta a las firmas moleculares y celulares de la enfermedad, y los síntomas,” dice al profesor adjunto de Sandra Encalada, del doctorado, de Arlene y de Arnold Goldstein del remedio molecular en la investigación de Scripps.

Los nuevos elegans de la C. modelan, que Encalada y sus personas descritos recientemente en los procedimientos del gorrón de la National Academy of Sciences, tiene permiten ya a científicos de la investigación de Scripps hacer incursiones en la comprensión de cómo las proteínas de TTR se misfolded y global para causar enfermedad en neuronas.

En seres humanos, TTR es producido y secretado por el hígado, donde los equipos de cuatro copias de la proteína montan juntos en TTR tetramérico que se envíe en la circulación sanguínea. En la sangre, TTR ata y transporta normalmente la tiroxina de la hormona tiroidea, así como el salto de la vitamina A a la proteína obligatoria del retinol para entregarlos en la carrocería.

Pero hay un reloj que hace tictac: las cuatro copias de TTR también caen aparte en un cierto plazo, y después, en algunos casos, cambian su conformación o forma y se reagrupan o misassemble en agregados más grandes que depositen en tejidos. Hay pruebas genéticas y farmacológicas que este proceso causa el neurodegeneration.

La gente puede sufrir de una variedad de enfermedades basadas en la serie de TTR que misfolds y los misassembles y dependiendo de donde los agregados misfolded de TTR acumulan. En las dos formas mas comunes de la enfermedad amiloidea de TTR, la proteína acumula en el corazón; causar síntomas cardiacos; o en los nervios de los tramos y de las armas; causar una neuropatía periférica. Mientras que algunas personas que desarrollan estas enfermedades tienen mutaciones en su proteína de TTR, haciéndoles un agregado más propenso, otras tienen TTR normal que pueda también misfold y misassemble.

“Conocemos una broca sobre la dinámica molecular de cómo viene TTR aparte y de cómo crea los agregados,” decimos muy Encalada. “Pero hasta ahora no teníamos ningún mecanismo en el nivel celular. Cómo haga el corazón o las células nerviosas degeneradas cuando los agregados de TTR?” Los científicos que trabajaban con docenas de modelos de la mosca del roedor y del vinagre no han podido replegar qué se ve en seres humanos con estas condiciones.

En un intento por contestar a estas preguntas, Encalada y sus colaboradores dirigieron elegans de la C. para producir TTR en sus células musculares. Entonces probaron las carrocerías de los nematodos para la presencia de TTR. La proteína, mostraron, fueron secretados fuera de las células musculares y en la cavidad de la carrocería de los tornillos sin fin. Y apenas como en seres humanos, el TTR analizó de tetrámeros y convirtió en las moléculas misfolded y agregadas de TTR a lo largo alrededor de una semana.

Cuando los investigadores dieron a nematodos una versión transformada de TTR sabido para causar la neuropatía periférica progresiva en seres humanos, los tornillos sin fin mostraron el incremento anormal de las células nerviosas sensoriales, y perdieron la capacidad de aserrar al hilo dolor y temperatura -; las mismas debilitaciones que se consideran en seres humanos. Por otra parte, cuando los tornillos sin fin fueron tratados con las drogas que mejoran la neuropatía periférica de TTR en seres humanos, los tornillos sin fin mostraron la mejora espectacular de los fenotipos degenerativos ya mencionados.

Las personas de Encalada rastreadas donde el TTR entraba en las carrocerías de los tornillos sin fin, y ellos encontraron que los tetrámeros de la proteína secretada del músculo, acumulado en las células responsables de analizar el desecho de carrocería. Estas células, los investigadores mostrados, degradaban TTR y prevenían la producción de agregados tóxicos. Suprimir estas células aumentó la agregación de TTR y aumentó el porcentaje de los animales que tenían signos de la enfermedad del nervio, incluyendo la baja de la sensación del dolor, según lo observado en seres humanos.

“El retrato grande es que podíamos modular niveles de degradación de TTR sin las neuronas conmovedoras o las células musculares produciendo TTR,” dice Encalada. “En seres humanos, el poder pellizcar niveles de degradación de TTR podía actuar como medio para la detención de toxicidad de TTR.”

Más trabajo es necesario determinar si las observaciones en elegans de la C. se pueden recapitular en seres humanos con respecto a la capacidad de células específicas de degradar TTR, pero Encalada está esperanzado que los nuevos modelos animales aprovisionarán de combustible más investigación en enfermedades TTR-conectadas. Además, ella dice, las conclusión totales en el eslabón entre la degradación de la proteína y la toxicidad del nervio podrían traducir a otras enfermedades neurodegenerative, incluyendo Alzheimer.

Fuente: https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20180807-neuroscience-brain-aging.html