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A combinação de arsênico e de droga existente da leucemia pode combater o cancro

Os investigador descobriram que arsênico em combinação com um trabalho existente da droga da leucemia junto para visar um regulador mestre do cancro. A equipe, conduzida por pesquisadores no centro do cancro no centro médico do Deaconess de Beth Israel (BIDMC), é esperançosa que a descoberta poderia conduzir às estratégias novas do tratamento para tipos diversos de cancro. Seus resultados foram publicados hoje em linha em comunicações da natureza.

Apesar de sua reputação actual como um veneno, o arsênico é considerado uma das drogas as mais velhas do mundo, usado há séculos como um tratamento para as doenças que variam da infecção ao cancro. Quando o arsênico em determinada água potável dos níveis for ligado em público conclusiva a uma variedade de cancros, surpreendentemente, sua presença em outras doses estêve ligada às taxas raramente baixas de cancro da mama.

Os pesquisadores que incluem o cais Paolo Pandolfi, DM, PhD, director do centro do cancro e instituto de investigação do cancro em BIDMC, igualmente demonstraram esse trióxido de arsênico (ATO) - um óxido do arsênico que foi aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration em 1995 - quando usado em combinação com uma outra droga chamou todo-transporte ácido retinoic (ATRA), era eficaz contra a leucemia promyelocytic aguda (APL), uma descoberta que transformasse o tratamento da doença de ser altamente fatal a ser altamente curável. Contudo, não é inteiramente claro que alvos celulares estas drogas actuam sobre, como interagem um com o otro, ou se puderam ser eficazes contra outros tipos de cancro.

Agora, conduzido pelo sibilo Lu de Kun, a DM, o PhD, e Xiao Zhen Zhou, DM, investigador no instituto de investigação do cancro em BIDMC, descobriram um mecanismo previamente não reconhecido por que trióxido de arsênico e o trabalho todo-transporte ácido retinoic junto para combater o cancro. Encontraram que as duas drogas cooperam para destruir Pin1, uma enzima original que os pesquisadores descobriram mais de 20 anos há.

Junto, quando dadas em doses clìnica seguras, as drogas inibiram eficazmente caminhos decondução numerosos e eliminaram células estaminais de cancro em modelos da pilha e do animal assim como paciente-derivaram modelos do tumor do cancro da mama triplo-negativo, que tem o prognóstico o mais ruim de todos os subtipos do cancro da mama.

“Nossa descoberta sugere fortemente uma possibilidade nova emocionante de adicionar o trióxido de arsênico às terapias existentes em tratar o cancro da mama triplo-negativo e muitos outros tipos do cancro, especialmente quando os cancros dos pacientes forem encontrados para ser Pin1-positive,” disse Zhou. “Isto pôde significativamente melhorar os resultados do tratamento contra o cancro.”

Sabido para ser um regulador mestre das redes de sinalização do cancro, Pin1 activa mais de 40 proteínas decondução e neutraliza mais o tumor de 20 que suprime proteínas. Encontrou-se sobre-para ser activado na maioria de cancros humanos e é especialmente activo nas células estaminais do cancro - uma subpopulação das células cancerosas acreditadas conduzir a iniciação, a progressão, e a metástase do tumor, mas visadas não eficazmente por terapias actuais.

Em seu estudo, Zhou, o Lu e seus colegas encontraram que o trióxido de arsênico luta o cancro pela ligação, pela inibição, e por Pin1 de degradação. o ácido Todo-transporte retinoic igualmente liga e destrói a enzima Pin1, mas além, aumenta a tomada das pilhas do trióxido de arsênico, aumentando a expressão de uma proteína da membrana de pilha essa ACTO das bombas em pilhas. Os ratos que faltam a expressão de Pin1 são altamente resistentes ao cancro tornando-se mesmo quando sua oncogenes dos overexpress das pilhas ou expressão da falta de supressores do tumor. Notàvel, estes animais não indicam nenhum defeito óbvio para a metade excedente do tempo, sugerindo que isso visar este interruptor mestre de uma enzima possa ser segura.

Os resultados estão prometendo especialmente ao considerar os efeitos da vasta gama de Pin1. Os tumores agressivos são frequentemente resistentes às terapias visadas visadas obstruindo caminhos individuais, mas visar Pin1 procuraria um caminho mais curto não somente sinais depromoção numerosos, mas igualmente elimina as células estaminais do cancro, as duas fontes principais de resistência de droga do cancro. Contudo, nenhum inibidor Pin1 eficaz foi desenvolvido ainda.

“É gratificante ver esta combinação do ácido todo-transporte retinoic e o trióxido de arsênico que meu laboratório descoberto para ser curativo no tratamento da leucemia promyelocytic aguda traduz em aproximações possíveis para o tratamento de outros cancros,” disse Pandolfi. “Certamente, é interessante especular que esta combinação pode mesmo provar curativo em outros tipos do tumor ser descoberto ainda.”

Embora os efeitos anticancerosos do trióxido de arsênico sejam amplificados potently pelo co-tratamento todo-transporte ácido retinoic, o ácido todo-transporte retinoic tem muito um período de curto período de tempo da eficácia. “Nós e outro confirmamos a capacidade do ácido todo-transporte retinoic para inibir a função Pin1 no cancro da mama, no cancro do fígado, e na leucemia mielóide aguda, assim como no lúpus e na asma; contudo, os usos clínicos do ácido todo-transporte retinoic, especialmente em tumores contínuos, foram limitados severamente em sua meia-vida muito curto de 45 minutos nos seres humanos,” disse o Lu. “Nossos resultados estimulam a revelação do ácido retinoic de todo-transporte de uma meia-vida mais longa para combinar com o trióxido de arsênico ou outros inibidores Pin1 mais poderosos porque podem oferecer uma aproximação nova prometedora a lutar uma escala larga dos cancros sem toxicidade geral, como provado em curar o APL.”

Source: https://www.bidmc.org/