De nieuwe ontdekking kon weg voor betere leukemiebehandeling banen

Het vorige onderzoek heeft geopenbaard dat de patiënten met scherpe myeloid leukemie die ook een bepaalde verandering in een gen genoemd NPM1 hebben een hoger tarief van vermindering met chemotherapie hebben. Ongeveer bezit één derde leukemiepatiënten deze gunstige verandering, maar tot nu toe, hoe het helpt resultaten is verbeteren onbekend gebleven.

De wetenschappers van de Universiteit van Illinois in Chicago rapporteren over hoe de deze veranderingshulp gevoeligheid aan chemotherapie in patiënten in het dagboekJCI Inzicht verbetert.

De proteïne die voor door het NPM1 gen wordt gecodeerd beïnvloedt de plaats en de activiteit van een andere proteïne genoemd FOXM1. FOXM1 activeert andere kanker-bevorderende genen en om in kankercellen gevonden worden opgeheven. De aanwezigheid van FOXM1, vooral op hoge niveaus, is een sterke voorspeller van slechtere behandelingsresultaten en verminderde overleving in patiënten met kanker. Wanneer het NPM1 gen wordt veranderd, kan FOXM1 geen extra oncogenes activeren, zodat neigen de patiënten met deze verandering om beter aan chemotherapie te antwoorden. Een drug die richt en FOXM1 in patiënten zonder de voordelige NPM1 verandering onbekwaam maakt kan helpen de doeltreffendheid van chemotherapie verbeteren.

De scherpe myeloid leukemie (AML) is kanker van het beendermerg. In AML, de stamcellen die normaal in bloedcellen in plaats daarvan zouden onderscheiden vermenigvuldigen ongecontroleerd en slagen om zich tot rijpe bloedcellen te ontwikkelen er niet in. De patiënten met AML hebben gemakkelijk zeer riskant van dood door ongecontroleerde besmetting, vermoeien en krijgen orgaanschade omdat zij adequate aantallen van zuurstof-dragende rode bloedcellen niet hebben. Zij zijn ook bij zeer riskant voor het gevaarlijke aftappen wegens lage aantallen cellen die met bloed het klonteren helpen. Men heeft geweten dat de patiënten met een verandering in het NPM1 gen een betere reactie op standaardchemotherapie hebben, met maximaal 80 percent van patiënten die vergeleken bij enkel 40 percenten voor patiënten zonder de verandering worden genezen.

In vorige studies, onderzoekers bij UIC ontdekten die door Andrei Gartel worden de geleid, verwante professor van moleculaire genetica, dat één van de rollen van de proteïne NPM FOXM1 moet stabiliseren en het houden in de kern waar het andere kanker-bevorderende genen kan activeren.

Gartel en zijn collega's bepaalden dat wanneer het NPM1 gen wordt veranderd, FOXM1 uit de kern en in het cytoplasma van de cel migreert, waar het niet met DNA kan in wisselwerking staan. Dit kan verklaren waarom de patiënten met deze NPM1 verandering een veel betere reactie op chemotherapie hebben en minder waarschijnlijk zullen terugvallen.

In hun huidige studie, onderzochten Gartel en zijn collega's verder het verband tussen NPM1 en FOXM1 in patiënten met AML.

De onderzoekers analyseerden beendermergcellen die via biopsieën van 77 patiënten met AML worden genomen en vonden dat de aanwezigheid van FOXM1 in de kernen van de cellen een sterke voorspeller van slecht behandelingsresultaat voor individuele patiënten was.

„Toen wij toen in de medische verslagen van de patiënten keken, zagen wij dat die met FOXM1 huidig in de kern van hun kankercellen slechtere behandelingsresultaten, hogere tarieven van chemotherapieweerstand en lagere overlevingstarieven hadden in vergelijking met patiënten zonder FOXM1 huidig in de kern,“ zeiden Dr. Irum Khan, hulpprofessor van klinische geneeskunde in de Universiteit UIC van Geneeskunde en eerste auteur op het document.

In muizen die worden gebouwd om FOXM1 te veel te produceren die werden veroorzaakt om leukemie, na behandeling met cytarabine, een drug te ontwikkelen die algemeen wordt gebruikt om AML te behandelen, de muizen meer overblijvende ziekte hadden in vergelijking met controlemuizen met AML en normale niveaus van FOXM1.

„Onze het vinden stelt voor dat overexpression van FOXM1 direct chemoresistance, die aanpast wat wij in onze analyse van de niveaus van FOXM1 van patiënten en hun behandelingsresultaten zagen,“ bovengenoemde Khan veroorzaakt.

Daarna, toonden de onderzoekers aan dat zij een de therapeutische cellen konden produceren van de reactieintern verpleegde patiënt AML die in het laboratorium worden gekweekt gebruikend een nieuwe mondelinge geroepen drug ixazomib, die wordt goedgekeurd om een andere vorm van kanker geroepen veelvoudige myeloma te behandelen. In het huidige document, tonen Gartel en zijn collega's aan dat ixazomib voor een deel door FOXM1 te onderdrukken werkt.

Toen de geduldige kankercellen met ixazomib plus standaardchemotherapiedrugs behandeld werden die worden gebruikt om AML (cytarabine en anthracyclines) te behandelen de cellen toonden een hoger sterftecijfer dat met standaard alleen chemotherapie wordt vergeleken. „Ixazomib veroorzaakte een synergized chemotherapeutische reactie wanneer toegevoegd aan standaardchemotherapie,“ bovengenoemde Gartel. „Wij geloven dit door ixazomib veroorzaakt wordt die de activiteit van FOXM1 remmen.“

„Er is een echte unmet behoefte aan nieuwe manieren om rond de weerstand tegen chemotherapie te krijgen dat patiënten die vaak dit voordelige veranderingsgezicht niet,“ bovengenoemde Khan hebben. De „drugs die FOXM1 in combinatie met de standaardbehandeling, zoals ixazomib onderdrukken zouden, in betere resultaten moeten resulteren, maar de klinische proeven zullen uiteindelijk vereist worden om deze theorie te bewijzen.“

Bron: https://today.uic.edu/discovery-could-lead-to-better-treatment-for-leukemia

Advertisement