La découverte neuve a pu préparer le terrain pour la demande de règlement améliorée de leucémie

La recherche précédente a indiqué que les patients avec la leucémie aiguë myéloïde qui ont également une mutation particulière dans un gène NPM1 appelé avoir un niveau supérieur de rémission avec la chimiothérapie. Environ un tiers de patients de leucémie possèdent cette mutation favorable, mais jusqu'ici, comment elle aide à améliorer des résultats est resté inconnu.

Les scientifiques de l'Université de l'Illinois chez Chicago rendent compte sur la façon dont cette mutation aide à améliorer la sensibilité à la chimiothérapie dans les patients dans l'analyse du tourillon JCI.

La protéine codée pour par le gène NPM1 affecte l'emplacement et l'activité d'une autre protéine FOXM1 appelé. FOXM1 active d'autres gènes de cancer-introduction et s'est avéré pour être élevé en cellules cancéreuses. La présence de FOXM1, particulièrement aux hauts niveaux, est un facteur prédictif intense de plus mauvais résultats de demande de règlement et de la survie diminuée dans les patients présentant le cancer. Quand le gène NPM1 est muté, FOXM1 ne peut pas activer les oncogenes complémentaires, ainsi les patients présentant cette mutation tendent à répondre mieux à la chimiothérapie. Un médicament qui vise et met hors de combat FOXM1 dans les patients sans mutation NPM1 avantageuse peut aider à améliorer l'efficacité de la chimiothérapie.

La leucémie aiguë myéloïde (AML) est un cancer de la moelle osseuse. Dans AML, les cellules souche qui différencieraient normalement dans des globules sanguins au lieu multiplient non réprimé et ne se développent pas en globules sanguins matures. Les patients avec AML ont un haut risque de mort de l'infection excessive, se fatiguent facilement et obtiennent les dégâts d'organe parce qu'ils manquent des nombres adéquats des hématies oxygène-transportantes. Ils sont également au haut risque pour la purge dangereuse à cause des nombres peu élevés des cellules qui aident avec des caillots sanguins. On l'a su que les patients présentant une mutation dans le gène NPM1 ont une meilleure réaction à la chimiothérapie normale, avec jusqu'à 80 pour cent de patients étant comparé corrigé à juste 40 pour cent pour des patients sans mutation.

Dans des études précédentes, les chercheurs à UIC ont abouti par Andrei Gartel, professeur agrégé de génétique moléculaire, ont découvert qu'un des rôles de la protéine de NPM est de stabiliser FOXM1 et de le maintenir dans le noyau où il peut activer d'autres gènes de cancer-introduction.

Gartel et ses collègues ont déterminé que quand le gène NPM1 est muté, FOXM1 émigre hors du noyau et dans le cytoplasme des cellules, où il ne peut pas agir l'un sur l'autre avec l'ADN. Ceci peut expliquer pourquoi les patients présentant cette mutation NPM1 ont une réaction à la chimiothérapie bien meilleure et sont moins pour rechuter.

Dans leur étude actuelle, Gartel et ses collègues promeuvent ont exploré la relation entre NPM1 et FOXM1 dans les patients avec AML.

Les chercheurs ont analysé des cellules de moelle osseuse prises par l'intermédiaire des biopsies de 77 patients avec AML et ont constaté que la présence de FOXM1 aux noyaux des cellules était un facteur prédictif intense des résultats faibles de demande de règlement pour différents patients.

« Quand nous avons alors examiné dans les dossiers médicaux des patients, nous avons vu que ceux avec FOXM1 actuel au noyau de leurs cellules cancéreuses ont eu de plus mauvais résultats de demande de règlement, des niveaux supérieurs de résistance de chimiothérapie et des taux de survie inférieurs comparés aux patients sans FOXM1 actuel au noyau, » avons dit M. Irum Khan, professeur adjoint de médecine clinique dans l'université d'UIC du médicament et du premier auteur sur le papier.

Chez les souris conçues pour surproduire FOXM1 qui ont été entraînés pour développer la leucémie, après demande de règlement avec la cytarabine, un médicament utilisé généralement pour traiter AML, les souris ont eu la maladie plus résiduelle comparée pour régler des souris avec AML et niveaux normaux de FOXM1.

« Notre conclusion propose que l'overexpression de FOXM1 induise directement le chemoresistance, qui apparie ce que nous avons vu dans notre analyse des niveaux du FOXM1 des patients et de leurs résultats de demande de règlement, » a dit Khan.

Ensuite, les chercheurs ont expliqué qu'ils pourraient produire les cellules thérapeutiques de l'hospitalisé un AML de réaction développées dans le laboratoire utilisant un ixazomib appelé de médicament oral nouveau, qui est reconnu pour traiter un autre myélome multiple appelé de type de cancer. Dans le papier actuel, Gartel et ses collègues prouvent que l'ixazomib fonctionne en partie à côté de supprimer FOXM1.

Quand les cellules cancéreuses patientes ont été traitées avec l'ixazomib plus les substances chimiothérapeutiques normales employées pour traiter AML (cytarabine et anthracyclines) les cellules ont montré un taux de mortalité plus élevé avec la chimiothérapie normale seule. « Ixazomib a produit une réaction chimiothérapeutique synergisée une fois ajouté à la chimiothérapie normale, » Gartel a dit. « Nous croyons que ceci est provoqué par l'ixazomib empêchant l'activité de FOXM1. »

« Il y a un besoin imprévisible réel de voies neuves de venir à bout la résistance à la chimiothérapie qui les patients qui n'ont pas cette face avantageuse de mutation souvent, » a dit Khan. Les « médicaments qui suppriment FOXM1 en combination avec la demande de règlement normale, telle que l'ixazomib, devraient avoir comme conséquence de meilleurs résultats, mais des tests cliniques seront éventuel nécessaires pour prouver cette théorie. »

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