A descoberta nova podia pavimentar a maneira para o tratamento melhorado da leucemia

A pesquisa precedente revelou que os pacientes com leucemia mielóide aguda que igualmente têm uma mutação particular em um gene chamado NPM1 ter uma taxa mais alta de remissão com quimioterapia. Aproximadamente um terço de pacientes da leucemia possuem esta mutação favorável, mas até aqui, como ajuda a melhorar resultados permaneceu desconhecido.

Os cientistas das Universidades de Illinois em Chicago relatam em como esta mutação ajuda a melhorar a sensibilidade à quimioterapia nos pacientes na introspecção do jornal JCI.

A proteína codificada para pelo gene NPM1 afecta o lugar e a actividade de uma outra proteína chamada FOXM1. FOXM1 activa outros genes depromoção e foi encontrado para ser elevado nas células cancerosas. A presença de FOXM1, especialmente em níveis elevados, é um predictor forte de uns resultados mais ruins do tratamento e da sobrevivência diminuída nos pacientes com cancro. Quando o gene NPM1 é transformado, FOXM1 não pode activar oncogenes adicionais, assim que os pacientes com esta mutação tendem a responder melhor à quimioterapia. Uma droga que vise e desqualifique FOXM1 nos pacientes sem a mutação NPM1 benéfica pode ajudar a melhorar a eficácia da quimioterapia.

A leucemia mielóide aguda (AML) é um cancro da medula. Em AML, as células estaminais que se diferenciariam normalmente em glóbulos pelo contrário multiplicam não-verificado e não se tornam glóbulos maduros. Os pacientes com AML têm um risco elevado de morte de infecção descontrolada, desgastam-se facilmente e obtêm-se dano do órgão porque faltam números adequados de oxigênio-levar glóbulos vermelhos. São igualmente no risco elevado para o sangramento perigoso devido aos baixos números de pilhas que ajudam com coagulação de sangue. Soube-se que os pacientes com uma mutação no gene NPM1 têm uma resposta melhor à quimioterapia padrão, com até 80 por cento dos pacientes que estão sendo curados comparados a apenas 40 por cento para pacientes sem a mutação.

Em estudos precedentes, os pesquisadores em UIC conduziram por Andrei Gartel, professor adjunto da genética molecular, descobriram que um dos papéis da proteína de NPM é estabilizar FOXM1 e o manter no núcleo onde pode activar outros genes depromoção.

Gartel e seus colegas determinaram que quando o gene NPM1 é transformado, FOXM1 migra fora do núcleo e no citoplasma da pilha, onde não pode interagir com o ADN. Isto pode explicar porque os pacientes com esta mutação NPM1 têm uma resposta muito melhor à quimioterapia e são menos prováveis ter uma recaída.

Em seu estudo actual, Gartel e seus colegas promovem exploraram o relacionamento entre NPM1 e FOXM1 nos pacientes com AML.

Os pesquisadores analisaram as pilhas da medula tomadas através das biópsias de 77 pacientes com AML e encontraram que a presença de FOXM1 nos núcleos de pilhas era um predictor forte do resultado deficiente do tratamento para pacientes individuais.

“Quando nós olhamos então nos informes médicos dos pacientes, nós vimos que aqueles com o FOXM1 actual no núcleo de suas células cancerosas tiveram uns resultados mais ruins do tratamento, taxas mais altas de resistência da quimioterapia e as mais baixas taxas de sobrevivência comparadas aos pacientes sem o FOXM1 actual no núcleo,” dissemos o Dr. Irum Khan, professor adjunto da medicina clínica na faculdade de UIC da medicina e do primeiro autor no papel.

Nos ratos projetados para overproduce FOXM1 que foram causados desenvolver a leucemia, depois do tratamento com cytarabine, uma droga de uso geral para tratar AML, os ratos tiveram uma doença mais residual comparada aos ratos do controle com o AML e os níveis normais de FOXM1.

“Nosso encontrar sugere que o overexpression de FOXM1 induza directamente o chemoresistance, que combina o que nós vimos em nossa análise de níveis do FOXM1 dos pacientes e de seus resultados do tratamento,” disse Khan.

Em seguida, os pesquisadores demonstraram que poderiam produzir uma resposta terapêutica dentro - as pilhas pacientes de AML crescidas no laboratório usando uma droga oral nova chamada o ixazomib, que é aprovado para tratar um outro formulário do mieloma múltiplo chamado cancro. No papel actual, Gartel e seus colegas mostram que o ixazomib trabalha na parte suprimindo FOXM1.

Quando as células cancerosas pacientes foram tratadas com o ixazomib mais as drogas padrão da quimioterapia usadas para tratar AML (cytarabine e anthracyclines) as pilhas mostraram uma taxa de mortalidade mais alta comparada com a quimioterapia padrão sozinha. “Ixazomib produziu uma resposta quimioterapêutica synergized quando adicionado à quimioterapia padrão,” Gartel disse. “Nós acreditamos que este está causado pelo ixazomib que inibe a actividade de FOXM1.”

“Há uma necessidade não satisfeita real para que as maneiras novas obtenham em torno da resistência à quimioterapia que os pacientes que não têm esta face benéfica da mutação frequentemente,” disse Khan. As “drogas que suprimem FOXM1 em combinação com o tratamento padrão, tal como o ixazomib, devem conduzir aos melhores resultados, mas aos ensaios clínicos serão finalmente necessários provar esta teoria.”

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