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Os cientistas descobrem a vulnerabilidade chave de leucemia misturada da linhagem

A leucemia da infância é um diagnóstico que nenhuma família queira nunca resistir. Quando o tratamento da maioria de tipos de leucemia melhorar firmemente ao longo dos anos, alguns tipos específicos permanecem muito difíceis de tratar. Um destes é chamado “leucemia misturada da linhagem,” e para as crianças afetadas por este cancro, sua possibilidade de sobrevivência é somente ao redor 50%.

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos por Václav Veverka (IOCB Praga, República Checa), por Zeger Debyser (KU Lovaina, Bélgica), e por H. Courtney Hodges (faculdade de Baylor da medicina, TX, EUA) tem descoberto recentemente uma vulnerabilidade nova principal de leucemia misturada da linhagem. Seus resultados, publicados em uma introdução recente do jornal PNAS, relatam que uma proteína chamada LEDGF/p75 está regulada pela fosforilação, uma alteração molecular que mude a carga elétrica da proteína LEDGF/p75.

LEDGF/p75, ou a “lente epitélio-derivou o factor de crescimento,” é uma proteína que contribua ao regulamento da expressão genética. Faz assim tethering outras proteínas a uma marca epigenética específica na cromatina. Esta cromatina que tethering a actividade é sequestrada em dois ajustes importantes da doença: VIH e leucemia misturada da linhagem. Infelizmente, pouco foi sabido até aqui sobre o regulamento biológico da interacção de LEDGF/p75 aos sócios obrigatórios, que limitaram a revelação da escolha de objectivos terapêutica de LEDGF/p75 na doença humana.

Após uma análise estrutural extensiva, os cientistas descobriram as características moleculars cruciais para a interacção LEDGF/p75 com seus sócios obrigatórios. A sua surpresa, encontraram que esta interacção está conseguida com um modo obrigatório estrutural conservado comum a todos os sócios LEDGF/p75 obrigatórios. Isto permitiu que identificassem interacções directas previamente desconhecidas entre LEDGF/p75 e outros factores reguladores transcricionais principais. Estes factores são conhecidos no mundo do regulamento do gene e incluem reguladores principais tais como o complexo do mediador. Seus resultados demonstram que LEDGF/p75 participa em uma rede muito maior dos factores envolvidos no alongamento da transcrição do que o que foi reconhecido previamente. Importante, igualmente revelaram pela primeira vez que ligando entre LEDGF/p75 e seus sócios da interacção estão modulados fortemente pela fosforilação de uma enzima chamada a quinase 2. da caseína.

Esta descoberta principal permite que os pesquisadores visem as interacções LEDGF/p75, que podem ser usadas para desenvolver estratégias terapêuticas inteiramente novas contra leucemia misturada da linhagem. Em uma demonstração inicial do prova--conceito, a equipe mostrou essa eliminação de locais da fosforilação em MLL1, uma da interacção LEDGF/p75 partners, reduz a capacidade de pilhas leucêmicas para permanecer na cancro-como o estado. Interessante, esta interacção é somente necessária para o cancro e não parece ser necessário para a função normal dos glóbulos.

Em seus estudos, os pesquisadores encontraram que isso inibir a fosforilação que permite LEDGF/p75 e MLL1 para ligar fornece uma rota terapêutica nova prometedora contra leucemia misturada da linhagem. Porque esta interacção é específica ao cancro e não é necessária para a função normal, os estudos adicionais nesta área podem ajudar a fornecer umas terapias mais poderosos e menos mais tóxicas do cancro. “A potência da biologia estrutural é a capacidade para visualizar as interacções moleculars que contribuem à doença humana,” Veverka diz. Baseado em sua descoberta recente, a esperança dos pesquisadores seus resultados abrirá possibilidades novas para melhorar as probabilidades para os pacientes novos afetados por esta leucemia agressiva.