Lo studio rivela il ruolo delle proteine di RUNX nella riparazione del DNA

Uno studio dai ricercatori dall'istituto di scienza del Cancro di Singapore (CSI Singapore) all'università nazionale di Singapore ha rivelato che le proteine di RUNX sono integrali alla riparazione efficiente del DNA via la via dell'anemia (FA) di Fanconi.

Piombo dal professor Yoshiaki Ito, ricercatore principale senior a CSI Singapore e fare partecipare il Dott. senior Vaidehi Krishnan del ricercatore e l'ex Dott. Lavina Tay del ricercatore di CSI Singapore, il gruppo ha intrapreso una caratterizzazione molecolare accurata delle proteine di RUNX nella via di FA che ha indicato che le proteine hanno avute associazione fisica sostanziale con i complessi della riparazione del DNA e co-ha regolamentato l'assunzione della proteina FANCD2 della riparazione del DNA ai siti di danno del DNA.

Via di anemia di Fanconi in questione nella riparazione del DNA

“Gli esseri umani sono esposti costantemente alle lesioni offensive mutagene del DNA chiamate legami incrociati del interstrand del DNA (ICLs) che possono essere indotti dalle sorgenti ambientali quale formaldeide e chemioterapia quale il cisplatin. Unrepaired sinistro, ICLs potrebbe drasticamente aumentare la predisposizione a cancro,„ prof. spiegato Ito, che è uno scienziato ampiamente riconosciuto per la sua ricerca sui geni di RUNX.

La via dell'anemia (FA) di Fanconi è una rete di manutenzione del genoma che guida la riparazione di DNA ICLs. La gente con una via alterata di FA ha indicato per avere un aumento drammatico nell'incidenza del cancro. Quindi, identificare i meccanismi da cui la via è regolamentata potrebbe avere potenziale clinico ampio.

Le proteine di RUNX legano preferenziale ai siti di danno del DNA

Le proteine di RUNX sono soppressori del tumore in molti cancri. “RUNX1 è aberrante in parecchi cancri ematopoietici mentre l'espressione RUNX3 è spenta in molti cancri solidi. Come e nell'ambito che proteine di contesti RUNX esercitano del loro ruolo nella soppressione del tumore è ancora molta una domanda senza risposta,„ ha detto prof. Ito.

Per determinare se le proteine di RUNX legano a DNA durante la riparazione, i ricercatori hanno provato RUNX che lega ai composti intermedi della riparazione del DNA.

Le osservazioni hanno mostrato le proteine di RUNX limitate preferenziale alle strutture che forcella di replica imitata o composti intermedi della riparazione del DNA quali il DNA del unico filo ed il DNA strombato del braccio.

Le celle sono state curate con differenti concentrazioni della mitomicina C (MMC) del crosslinker che induce il danno del DNA. I ricercatori hanno osservato che le proteine di RUNX limitano ai composti intermedi della riparazione del DNA in un modo dipendente dalla concentrazione dopo l'esposizione di MMC. Quindi, questo indica che il danno del DNA specificamente aumenta l'associazione delle proteine di RUNX ai composti intermedi della riparazione del DNA.

Il più ancora del gruppo scoperto che queste funzioni della riparazione sono state permesse a tramite una modifica ha indotto dall'enzima PARP1, chiamato poli-ADP-ribosylation.

Le proteine di RUNX co-regolamentano la proteina FANCD2 della riparazione del DNA per danneggiare i siti

I ricercatori egualmente hanno osservato l'interazione della proteina-proteina fra le proteine di RUNX e BLM -- una proteina che è alterata nella sindrome del blumo di malattia genetica -- nella fase della riparazione del DNA. In celle unstressed, RUNX3 e BLM hanno interagito ad un a basso livello, comunque l'interazione è aumentato sopra l'esposizione al MMC, indicando che la formazione del RUNX3 e complesso di BLM dipende da danno del DNA.

La combinazione di RUNX e BLM sono stati vuotati e le celle sono state esposte al MMC. Assunzione della proteina FANCD2 di riparazione del DNA dopo che lo svuotamento di RUNX e BLM sono stati veduti per essere alterati significativamente dopo l'esposizione al MMC. Al contrario, le celle di controllo con i livelli normali di RUNX e BLM hanno esibito l'assunzione robusta di FANCD2.

I dati osservati così hanno indicato che RUNX e BLM co-hanno regolamentato l'assunzione di FANCD2 ai siti di danno del DNA.

Lavori futuri

Lo studio aggiunge un livello extra di complessità del regolamento di via di FA e potrebbe permettere più di sviluppare gli approcci sintetico-letali per attaccare i cancri RUNX-carenti, ha detto prof. Ito.

“Mostrando come l'inattivazione di RUNX indebolisce la riparazione del DNA, lo studio ha rivelato le più nuove opportunità di mirare ai cancri epiteliali RUNX-carenti alle fasi iniziali di carcinogenesi,„ ha aggiunto.

Gli esempi dei cancri in cui le proteine di RUNX sono inattivate includono i tumori solidi del petto, il polmone e lo stomaco e le leucemie RUNX-carenti come la leucemia mieloide acuta.