O estudo revela o papel de proteínas de RUNX no reparo do ADN

Um estudo por pesquisadores do instituto da ciência do cancro de Singapura (CSI Singapura) na universidade nacional de Singapura revelou que as proteínas de RUNX são integrais ao reparo eficiente do ADN através do caminho da anemia (FA) de Fanconi.

Conduzido pelo professor Yoshiaki Ito, investigador principal superior em CSI Singapura, e envolvimento do Dr. superior Vaidehi Krishnan do cientista da pesquisa e do Dr. anterior Lavina Tay do pesquisador do CSI Singapura, a equipe empreendeu uma caracterização molecular completa de proteínas de RUNX no caminho do FÁ que mostrou que as proteínas tiveram a associação física substancial com complexos do reparo do ADN e co-regulou o recrutamento da proteína FANCD2 do reparo do ADN aos locais de dano do ADN.

Caminho da anemia de Fanconi envolvido no reparo do ADN

Os “seres humanos são expor constantemente às lesões prejudiciais mutagénicas do ADN chamadas as ligações transversais do interstrand do ADN (ICLs) que podem ser induzidas por fontes ambientais tais como o formaldeído, e o chemotherapeutics tal como o cisplatin. Unrepaired esquerdo, ICLs poderia dràstica aumentar a predisposição ao cancro,” o prof. explicado Ito, que é um cientista extensamente reconhecido para sua pesquisa sobre os genes de RUNX.

O caminho da anemia (FA) de Fanconi é uma rede da manutenção do genoma que guie o reparo de ADN ICLs. Os povos com um caminho danificado do FÁ mostraram para ter um aumento acentuado na incidência do cancro. Daqui, identificar os mecanismos por que o caminho é regulado poderia ter o potencial clínico de grande envergadura.

As proteínas de RUNX ligam preferencial aos locais de dano do ADN

As proteínas de RUNX são supressores do tumor em muitos cancros. “RUNX1 é aberrante em diversos cancros hematopoietic quando a expressão RUNX3 for desligada em muitos cancros contínuos. Como e sob que proteínas dos contextos RUNX exercem seu papel na supressão do tumor é ainda muita uma pergunta não respondida,” disse o prof. Ito.

Para determinar se as proteínas de RUNX ligam ao ADN durante o reparo, os pesquisadores testaram RUNX que liga aos intermediários do reparo do ADN.

As observações mostraram as proteínas de RUNX limitadas preferencial às estruturas que forquilha de réplica imitada ou de reparo do ADN intermediários tais como o ADN da único-costa e o ADN espalhado do braço.

As pilhas foram tratadas com as concentrações diferentes do Mitomycin C do crosslinker (MMC) que induz dano do ADN. Os pesquisadores observaram que as proteínas de RUNX limitam aos intermediários do reparo do ADN em uma maneira dependente da concentração após a exposição do MMC. Daqui, isto indica que dano do ADN aumenta especificamente o emperramento de proteínas de RUNX aos intermediários do reparo do ADN.

O mais adicional da equipe descoberto que estas funções do reparo estiveram permitidas por uma alteração induziu pela enzima PARP1, chamada poli-ADP-ribosylation.

As proteínas de RUNX co-regulam a proteína FANCD2 do reparo do ADN para danificar locais

Os pesquisadores igualmente observaram a interacção da proteína-proteína entre proteínas de RUNX e BLM -- uma proteína que seja danificada na síndrome da flor da desordem genética -- durante o processo de reparo do ADN. Em pilhas unstressed, RUNX3 e BLM interagiram em um de baixo nível, porém a interacção aumentou em cima da exposição ao MMC, indicando que a formação do RUNX3 e complexo de BLM é dependente de dano do ADN.

A combinação de RUNX e BLM foram esgotados e as pilhas foram expor ao MMC. Recrutamento da proteína FANCD2 do reparo do ADN depois que a prostração de RUNX e BLM forams para danificados significativamente após a exposição ao MMC. Ao contrário, as pilhas do controle com níveis normais de RUNX e BLM exibiram o recrutamento robusto de FANCD2.

Os dados observados assim mostraram que RUNX e BLM co-regularam o recrutamento de FANCD2 aos locais de dano do ADN.

Trabalho futuro

O estudo adiciona uma camada extra de complexidade do regulamento do caminho do FÁ, e poderia torná-la mais possível desenvolver aproximações sintético-letais para atacar cancros RUNX-deficientes, disse o prof. Ito.

“Mostrando como a inactivação de RUNX enfraquece o reparo do ADN, o estudo revelou umas oportunidades mais novas de visar cancros epiteliais RUNX-deficientes nas fases iniciais de carcinogénese,” adicionou.

Os exemplos dos cancros onde as proteínas de RUNX são neutralizadas incluem tumores contínuos do peito, o pulmão e o estômago e as leucemia RUNX-deficientes como a leucemia mielóide aguda.