El estudio revela el papel de las proteínas de RUNX en la reparación de la DNA

Un estudio de los investigadores del instituto de la ciencia del cáncer de Singapur (CSI Singapur) en la universidad nacional de Singapur ha revelado que las proteínas de RUNX son integrales a la reparación eficiente de la DNA vía el camino de la anemia (FA) de Fanconi.

Llevado por profesor Yoshiaki Ito, investigador principal mayor en CSI Singapur, y participación del Dr. mayor Vaidehi Krishnan del científico de la investigación y del Dr. anterior Lavina Tay del investigador de CSI Singapur, las personas emprendieron una caracterización molecular completa de las proteínas de RUNX en el camino del FA que mostró que las proteínas tenían asociación física sustancial con los complejos de la reparación de la DNA y co-reguló el reclutamiento de la proteína FANCD2 de la reparación de la DNA a los sitios del daño de la DNA.

Camino de la anemia de Fanconi implicado en la reparación de la DNA

Exponen a los “seres humanos constante a las lesiones perjudiciales mutágenas de la DNA llamadas las reticulaciones del interstrand de la DNA (ICLs) que se pueden inducir por fuentes ambientales tales como formaldehido, y quimioterapia tal como cisplatin. Unrepaired izquierdo, ICLs podría aumentar drástico la predisposición al cáncer,” profesor explicado Ito, que es científico extensamente reconocido para su investigación sobre los genes de RUNX.

El camino de la anemia (FA) de Fanconi es una red del mantenimiento del genoma que conduce la reparación de la DNA ICLs. La gente con un camino empeorado del FA ha mostrado para tener un aumento espectacular en incidencia del cáncer. Por lo tanto, determinar los mecanismos por los cuales el camino es regulado podría tener potencial clínico de gran envergadura.

Las proteínas de RUNX atan preferencial a los sitios del daño de la DNA

Las proteínas de RUNX son supresores del tumor en muchos cánceres. “RUNX1 es aberrante en varios cánceres hematopoyéticos mientras que la expresión RUNX3 se apaga en muchos cánceres sólidos. Cómo y bajo qué proteínas de los contextos RUNX ejercen su papel en la supresión del tumor sigue siendo mucha una pregunta por contestar,” dijo a profesor Ito.

Para determinar si las proteínas de RUNX atan a la DNA durante la reparación, los investigadores probaron RUNX que ataba a los intermedios de la reparación de la DNA.

Las observaciones mostraron las proteínas de RUNX limitadas preferencial a las estructuras que horquilla de réplica imitada o los intermedios de la reparación de la DNA tales como DNA de una sola fila y DNA extendida de la arma.

Las células fueron tratadas con diversas concentraciones del Mitomycin C (MMC) del crosslinker que induce daño de la DNA. Los investigadores observaron que las proteínas de RUNX limitan a los intermedios de la reparación de la DNA de una manera dependiente de la concentración después de la exposición del MMC. Por lo tanto, esto indica que el daño de la DNA aumenta específicamente el atascamiento de las proteínas de RUNX a los intermedios de la reparación de la DNA.

El más futuro de las personas descubierto que estas funciones de la reparación fueron habilitadas por una modificación indujo por la enzima PARP1, llamada polivinílico-ADP-ribosylation.

Las proteínas de RUNX co-regulan la proteína FANCD2 de la reparación de la DNA para dañar sitios

Los investigadores también observaron la acción recíproca de la proteína-proteína entre las proteínas de RUNX y BLM -- una proteína que se empeora en el síndrome del lingote del desorden genético -- durante el proceso de la reparación de la DNA. En células unstressed, RUNX3 y BLM obraron recíprocamente en un bajo, no obstante la acción recíproca aumentó sobre la exposición al MMC, indicando que la formación del RUNX3 y complejo de BLM es relacionado en daño de la DNA.

La combinación de RUNX y BLM fueron agotados y las células fueron expuestas al MMC. Reclutamiento de la proteína FANCD2 de la reparación de la DNA después de que el agotamiento de RUNX y BLM fueran considerados para ser empeorados importante después de la exposición al MMC. En cambio, las células del mando con los niveles normales de RUNX y BLM exhibieron el reclutamiento robusto de FANCD2.

Los datos observados así mostraron que RUNX y BLM co-regularon el reclutamiento de FANCD2 a los sitios del daño de la DNA.

Trabajo futuro

El estudio agrega una capa extra de complejidad de la regla del camino del FA, y podría hacerla más posible desarrollar aproximaciones sintetizado-mortíferas para atacar cánceres RUNX-deficientes, dijo a profesor Ito.

“Mostrando cómo la desactivación de RUNX debilita la reparación de la DNA, el estudio ha revelado más nuevas oportunidades de apuntar cánceres epiteliales RUNX-deficientes en los primeros tiempos de la carcinogénesis,” él agregó.

Los ejemplos de los cánceres donde se desactivan las proteínas de RUNX incluyen los tumores sólidos del pecho, el pulmón y el estómago y las leucemias RUNX-deficientes como leucemia mieloide aguda.