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Les chercheurs décrivent la stratégie prometteuse pour enlever les défenses les plus puissantes du mélanome

Les immunothérapies utilisent le système immunitaire pour combattre le cancer. Mais les cancers comme le mélanome ont trouvé des moyens d'arrêter le système immunitaire, leur permettant de résister à des demandes de règlement et souvent menant à la récidive. Maintenant l'université d'aujourd'hui publié de résultats des essais cliniques de centre de lutte contre le cancer du Colorado en immunopharmacologie internationale de tourillon décrivent une stratégie prometteuse pour enlever une des défenses les plus puissantes du mélanome : En ajoutant l'acide rétinoïque à la demande de règlement de niveau de soins, les chercheurs pouvaient tourner les cellules hors circuit myéloïde-dérivées d'éliminateur (MDSCs) qui arrêtent le système immunitaire, menant à plus d'activité de système immunitaire dirigée au mélanome.

« La réaction immunitaire et le MDSCs sont comme le yin et le yang, s'équilibrant. Par exemple, vous voulez le système immunitaire combat une infection et alors vous voulez que MDSCs arrête le système immunitaire quand l'infection est allée, » dit Martin McCarter, DM, chercheur au centre de lutte contre le cancer de CU et oncologiste chirurgical à l'université d'UCHealth de l'hôpital du Colorado.

« Nous avons commencé à étudier nos patients de mélanome et avons trouvé une tonne de ces MDSCs dans la circulation et dans la tumeur elle-même, » il dit. Le « mélanome incite ces cellules à être autour du micro-environnement de tumeur. Après recensement de cela, oui, il y a beaucoup de ces cellules autour, nous a voulu trouver des moyens de viser ces MDSCs. Si nous pourrions les rendre dysfonctionnels puis dans la théorie une meilleure réaction immunitaire pourrait aller vers l'avant. »

Fonctionnant dans le laboratoire de McCarter avec le financement initial d'un patient reconnaissant, le chercheur alors-post-doctoral Kim Jordanie, PhD, a étudié des voies de modifier le fonctionnement de MDSC et « a recensé un acide rétinoïque tout-transport appelé de médicament prometteur ou ATRA, » McCarter dit.

Comment l'acide rétinoïque désamorce MDSCs de compréhension exige une peu de connaissance au sujet de chacun.

MDSCs sont des cellules immatures et indifférenciées qui sont produites dans la moelle osseuse. Si sain, MDSCs rapidement mature dans la cellule tape cette fonction immunitaire d'aide. Mais les cancers comme le mélanome encouragent MDSCs à rester immature, et cette population de MDSCs immature arrête le système immunitaire.

L'acide rétinoïque est un composé réputé dérivé de la perte de vitamine A. Il encourage des cellules à différencier, transitioning des cellules cheminée cheminée dans les cellules matures le fuselage a besoin pour la structure et le fonctionnement. L'acide rétinoïque est un ingrédient courant dans des traitements de l'acné topiques et est également employé pour traiter le cancer promyélocytaire aigu. Fonctionnez dans le laboratoire de McCarter et avez ailleurs prouvé que la forme de l'acide rétinoïque connue sous le nom d'ATRA pourrait forcer MDSCs pour mûrir, commutant leur fonctionnement d'élimination immunisée au support immunisé.

« ATRA était disponible sur le marché procurable. Il y avait beaucoup d'histoire et le sort de la connaissance au sujet du médicament lui-même, » McCarter dit.

Basé sur le travail de laboratoire prometteur, M. Jordanie a écrit une proposition pour une concession R21, également connue sous le nom d'exploratoire/développement Grant, qui est un programme par les instituts de la santé nationaux censés pour encourager des essais chercheur-commencés.

« Nous avons voulu prendre la demande de règlement de niveau de soins et ajouter ATRA, » McCarter dit.

Lorsque, la demande de règlement de niveau de soins a compris l'ipilimumab de médicament, qui est un inhibiteur de point de reprise visant une protéine CTLA-4 appelé, que les aides relâchent les freins sur le système immunitaire de sorte qu'il puisse viser le cancer. L'étude a inscrit 10 patients, présentant la moitié recevant seul l'ipilimumab et la moitié recevant l'ipilimumab plus ATRA.

« Nous pouvions montrer plusieurs choses, » McCarter dit. « Est d'abord que nous pourrions réduire le numéro de diffuser MDSCs dans les patients qui ont obtenu ATRA. Nous avons également prouvé que les gènes immunodépresseurs de MDSC étaient réduits dans ces patients. Et nous avons montré qu'il y avait plus d'activation des cellules de T CD8. Fondamentalement, non seulement la substance immunodépressrice est descendue, mais la réaction immunitaire est montée. L'autre à emporter est ceci était une combinaison sûre - ajouter ATRA n'a pas augmenté des effets secondaires toxiques. »

Puis, partiellement par l'essai, l'ipilimumab a cessé d'être le niveau de soins. Au lieu d'employer l'ipilimumab pour aider le système immunitaire pour viser CTLA-4, les médecins ont commencé à employer des médicaments comme le pembrolizumab et le nivolumab pour viser PD-1.

« Nous n'avons pas eu assez de patients sur l'essai pour montrer l'avantage de survie mais nous pouvions expliquer l'épreuve du mandant pour viser MDSCs chez l'homme, » McCarter dit.

En attendant, le chercheur post-doctoral de McCarter, Kim Jordanie, a pris une position comme un professeur de recherches d'associé au Service d'Immunologie d'École de Médecine de CU. Heureusement, il a été remplacé par un autre chercheur post-doctoral, Richard Tobin, le PhD, qui pouvait shepherd le travail préclinique prometteur du groupe avec ATRA et MDSCs d'ipilimumab au pembrolizumab. Un essai neuf de pembrolizumab avec et sans ATRA offert à l'université d'UCHealth de l'hôpital du Colorado aux patients adultes avec la phase III ou IV mélanome a commencé l'adhérence et recrute les patients (ClinicalTrials.gov #NCT03200847).

« C'est un projet du cru, du travail de laboratoire fondamental, par la science de translation, et maintenant dans des tests cliniques chercheur-commencés, » McCarter dit. « Je ne pourrais pas être plus fier de Kim, de Richard et du reste de mon équipe. Et nous voyons le potentiel réel que cette stratégie pourrait être un ajout utile et non-toxique aux immunothérapies pour des patients présentant le mélanome. »

Le groupe s'attend à des résultats de l'essai actuel du pembrolizumab plus ATRA fin 2019.