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I ricercatori descrivono promettere la strategia per eliminare le difese più potenti del melanoma

Le immunoterapie utilizzano il sistema immunitario per combattere il cancro. Ma i cancri come il melanoma hanno trovato i modi spegnere il sistema immunitario, permettendoli di resistere ai trattamenti e spesso piombo alla ricorrenza. Ora l'università di risultati di test clinico del centro del Cancro di colorado pubblicati oggi in immunofarmacologia internazionale del giornale descrive una strategia di promessa per eliminare una delle difese più potenti del melanoma: Aggiungendo l'acido retinoico al trattamento di standard-de-cura, i ricercatori potevano girare le celle fuori mieloide-derivate del soppressore (MDSCs) che spengono il sistema immunitario, piombo a più attività di sistema immunitario diretta al melanoma.

“La risposta immunitaria e il MDSCs sono come yin e l'yang, saldantesi. Per esempio, volete il sistema immunitario combattere un'infezione e poi volete MDSCs interrompere il sistema immunitario quando l'infezione è andata,„ dite Martin McCarter, MD, ricercatore al centro del Cancro del CU ed oncologo chirurgico all'università di UCHealth di ospedale di colorado.

“Abbiamo cominciato studiare i nostri pazienti del melanoma ed abbiamo trovato una tonnellata di questi MDSCs nella circolazione e nel tumore stesso,„ dice. “Il melanoma incita queste celle ad essere intorno al microenvironment del tumore. Dopo l'identificazione del quello, sì, ci sono molte queste celle intorno, noi hanno voluto trovare i modi mirare quel a MDSCs. Se potessimo renderli disfunzionali poi nella teoria una migliore risposta immunitaria potrebbe andare in avanti.„

Lavorando nel laboratorio di McCarter con il finanziamento iniziale da un paziente riconoscente, il ricercatore allora postdottorale Kim Giordania, PhD, ha studiato i modi alterare la funzione di MDSC e “ha identificato una droga di promessa chiamata acido retinoico tutto trasporto o ATRA,„ McCarter dice.

Come l'acido retinoico disinnesca MDSCs di comprensione richiede una poca conoscenza circa ciascuno.

MDSCs è celle acerbe e non differenziate che sono prodotte nel midollo osseo. Una volta sano, MDSCs rapidamente maturo nella cella digita a quell'aiuto la funzione immune. Ma i cancri come il melanoma incoraggiano MDSCs a rimanere acerbo e questa popolazione di MDSCs acerbo spegne il sistema immunitario.

L'acido retinoico è un composto ben noto derivato dalla ripartizione di vitamina A. Incoraggia le celle a differenziarsi, transitioning dalle celle del tipo di gambo nelle celle mature l'organismo ha bisogno di per la struttura e la funzione. L'acido retinoico è un ingrediente comune nei trattamenti attuali dell'acne ed egualmente è usato per trattare il cancro promyelocytic acuto. Lavori nel laboratorio di McCarter ed altrove ha indicato che il modulo di acido retinoico conosciuto come ATRA potrebbe forzare MDSCs per maturare, passando la loro funzione da soppressione immune al supporto immune.

“ATRA era disponibile immediatamente disponibile. C'era molta cronologia e lotto di conoscenza circa la droga stesso,„ McCarter dice.

Sulla base del lavoro di laboratorio di promessa, il Dott. Giordania ha scritto una proposta per una concessione R21, anche conosciuta come un esplorativo/sviluppo Grant, che è un programma dagli istituti della sanità nazionali destinati per incoraggiare le prove ricercatore-iniziate.

“Abbiamo voluto catturare il trattamento di standard-de-cura ed aggiungere ATRA,„ McCarter dice.

Quando, il trattamento di standard-de-cura ha compreso il ipilimumab della droga, che è un inibitore del controllo che mira ad una proteina ha chiamato CTLA-4, che aiuta la versione i freni sul sistema immunitario in moda da poterlo mirare al cancro. Lo studio ha iscritto 10 pazienti, con la metà che ricevono il ipilimumab da solo e la metà che riceve il ipilimumab più ATRA.

“Potevamo mostrare parecchie cose,„ McCarter dice. “In primo luogo è che potremmo diminuire il numero di fare circolare MDSCs in pazienti che hanno ottenuto ATRA. Egualmente abbiamo indicato che i geni immunosopressivi di MDSC sono stati diminuiti in questi pazienti. Ed abbiamo mostrato che c'era più attivazione delle celle di T CD8. Basicamente, non solo la roba immunosopressiva è andato giù, ma la risposta immunitaria è andato su. L'altro netto è questo era una combinazione sicura - aggiungere ATRA non ha aumentato gli effetti collaterali tossici.„

Poi, parzialmente con la prova, il ipilimumab ha smesso di essere il livello di cura. Invece di usando il ipilimumab per aiutare il sistema immunitario per mirare a CTLA-4, medici hanno cominciato usando le droghe come pembrolizumab e nivolumab per mirare a PD-1.

“Non abbiamo avuti abbastanza pazienti sulla prova per mostrare il vantaggio di sopravvivenza ma potevamo dimostrare la prova del principale per mirare a MDSCs in esseri umani,„ McCarter dice.

Nel frattempo, il ricercatore postdottorale di McCarter, Kim Giordania, ha catturato una posizione come un professore della ricerca del socio nel servizio di scuola di medicina del CU dell'immunologia. Fortunatamente, è stata sostituita da un altro ricercatore postdottorale, Richard Tobin, PhD, che poteva condure il lavoro de gruppo preclinico di promessa con ATRA e MDSCs da ipilimumab a pembrolizumab. Una nuova prova di pembrolizumab con e senza ATRA offerto all'università di UCHealth di ospedale di colorado ai pazienti adulti con le fasi III o IV melanoma ha iniziato l'iscrizione e sta reclutando i pazienti (ClinicalTrials.gov #NCT03200847).

“Questo è un progetto nostrano, dal lavoro di laboratorio di base, con la scienza di traduzione ed ora nei test clinici ricercatore-iniziati,„ McCarter dice. “Non potrei essere più fiero di Kim, di Richard e del resto del mio gruppo. E vediamo il potenziale reale che questa strategia potrebbe essere un'aggiunta utile e non tossica alle immunoterapie per i pazienti con il melanoma.„

Il gruppo prevede i risultati della prova corrente di pembrolizumab più ATRA alla fine del 2019.