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Os pesquisadores descrevem estratégia prometedora para remover as defesas as mais poderosas da melanoma

As imunoterapias usam o sistema imunitário para lutar o cancro. Mas os cancros como a melanoma encontraram maneiras de desligar o sistema imunitário, permitindo que resistam tratamentos e frequentemente conduzindo ao retorno. Agora os resultados do ensaio clínico do centro do cancro da Universidade do Colorado publicados hoje na imunofarmacologia internacional do jornal descrevem uma estratégia prometedora para remover uma das defesas as mais poderosas da melanoma: Adicionando o ácido retinoic ao tratamento do padrão--cuidado, os pesquisadores podiam girar as pilhas fora mielóide-derivadas do supressor (MDSCs) que desligam o sistema imunitário, conduzindo a mais actividade de sistema imunitário dirigida na melanoma.

“A resposta imune e o MDSCs são como o yin e o yang, equilibrando-se. Por exemplo, você quer o sistema imunitário lutar uma infecção e então você quer MDSCs fechar o sistema imunitário quando a infecção é ida,” diz Martin McCarter, DM, investigador no centro do cancro do CU e oncologista cirúrgico no hospital da Universidade do Colorado de UCHealth.

“Nós começamos estudar nossos pacientes da melanoma e encontramos uma tonelada destes MDSCs na circulação e no tumor próprio,” diz. A “melanoma induz estas pilhas para ser em torno do microambiente do tumor. Após ter identificado isso, sim, há muitas estas pilhas ao redor, nós quis encontrar maneiras de visar aquele MDSCs. Se nós poderíamos os tornar disfuncionais então na teoria uma resposta imune melhor poderia ir para a frente.”

Trabalhando no laboratório de McCarter com financiamento inicial de um paciente grato, o pesquisador então-pos-doctoral Kim Jordânia, PhD, estudou maneiras de alterar a função de MDSC e “identificou uma droga prometedora chamada o ácido todo-transporte retinoic ou ATRA,” McCarter diz.

Como o ácido retinoic desactiva MDSCs compreensivo exige pouco conhecimento sobre cada um.

MDSCs é as pilhas imaturas, não diferenciadas que são produzidas na medula. Quando saudável, MDSCs rapidamente maduro na pilha dactilografa a esse auxílio a função imune. Mas os cancros como a melanoma incentivam MDSCs permanecer imaturo, e esta população de MDSCs imaturo desliga o sistema imunitário.

O ácido Retinoic é um composto conhecido derivado da divisão da vitamina A. Incentiva pilhas diferenciar-se, transitioning haste-como das pilhas nas pilhas maduras o corpo precisa para a estrutura e a função. O ácido Retinoic é um ingrediente comum em tratamentos tópicos da acne e é usado igualmente para tratar o cancro promyelocytic agudo. Trabalhe no laboratório de McCarter e mostrou em outra parte que o formulário do ácido retinoic conhecido como ATRA poderia forçar MDSCs para se amadurecer, comutando sua função da supressão imune ao apoio imune.

“ATRA era disponível imediatamente disponível. Havia muita história e o lote do conhecimento sobre a droga próprio,” McCarter diz.

Baseado em trabalho de laboratório prometedor, o Dr. Jordânia escreveu uma proposta para uma concessão R21, igualmente conhecida como um exploratório/revelação Grant, que fosse um programa pelos institutos de saúde nacionais significados incentivar experimentações pesquisador-iniciadas.

“Nós quisemos tomar o tratamento do padrão--cuidado e para adicionar ATRA,” McCarter diz.

Então, o tratamento do padrão--cuidado incluiu o ipilimumab da droga, que é um inibidor do ponto de verificação que visa uma proteína chamou CTLA-4, que ajuda a liberação os freios no sistema imunitário de modo que possa visar o cancro. O estudo registrou 10 pacientes, com a metade que recebem o ipilimumab apenas e a metade que recebe o ipilimumab mais ATRA.

“Nós podíamos mostrar diversas coisas,” McCarter diz. “É primeiramente que nós poderíamos reduzir o número de circular MDSCs nos pacientes que obtiveram ATRA. Nós igualmente mostramos que os genes immunosuppressive de MDSC estiveram reduzidos nestes pacientes. E nós mostramos que havia mais activação de pilhas de T CD8. Basicamente, fez não somente o material immunosuppressive vão para baixo, mas a resposta imune foi acima. O outro neto é este era uma combinação segura - adicionar ATRA não aumentou efeitos secundários tóxicos.”

Então, partway com a experimentação, o ipilimumab parou de ser o padrão de cuidado. Em vez de usar o ipilimumab para ajudar o sistema imunitário a visar CTLA-4, medica começado usar drogas como o pembrolizumab e o nivolumab para visar PD-1.

“Nós não tivemos bastante pacientes na experimentação para mostrar o benefício da sobrevivência mas nós podíamos demonstrar a prova do principal para visar MDSCs nos seres humanos,” McCarter diz.

Entrementes, o pesquisador pos-doctoral de McCarter, Kim Jordânia, tomou uma posição como um professor da pesquisa do associado no departamento de Faculdade de Medicina do CU da imunologia. Felizmente, foi substituída por um outro pesquisador pos-doctoral, Richard Tobin, o PhD, que podia shepherd o trabalho pré-clínico prometedor do grupo com ATRA e MDSCs do ipilimumab ao pembrolizumab. Uma experimentação nova do pembrolizumab com e sem ATRA oferecido no hospital da Universidade do Colorado de UCHealth aos pacientes adultos com fase III ou IV melanoma começou o registro e está recrutando os pacientes (ClinicalTrials.gov #NCT03200847).

“Este é um projecto caseiro, do trabalho de laboratório básico, com a ciência translational, e agora em ensaios clínicos investigador-iniciados,” McCarter diz. “Eu não poderia ser mais orgulhoso de Kim, de Richard e do resto de minha equipe. E nós vemos o potencial real que esta estratégia poderia ser uma adição útil e não-tóxica às imunoterapias para pacientes com melanoma.”

O grupo espera resultados da experimentação actual do pembrolizumab mais ATRA ao fim de 2019.