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Los investigadores describen estrategia prometedora para quitar las defensas más potentes del melanoma

Las inmunoterapias utilizan el sistema inmune al cáncer del combate. Pero los cánceres como melanoma han encontrado maneras de apagar el sistema inmune, permitiendo que resistan tratamientos y a menudo llevando a la repetición. Ahora la universidad de los resultados de la juicio clínica del centro del cáncer de Colorado publicados hoy en la inmunofarmacología internacional del gorrón describe una estrategia prometedora para quitar una de las defensas más potentes del melanoma: Agregando el ácido retinóico al tratamiento de la asistencia estándar, los investigadores podían girar las células lejos mieloide-derivadas del supresor (MDSCs) que apagan el sistema inmune, llevando a un sistema más inmune la actividad dirigida en el melanoma.

“La inmunorespuesta y el MDSCs son como el yin y yang, equilibrándose. Por ejemplo, usted quisiera el sistema inmune luchara una infección y entonces usted quisiera que MDSCs cerrara el sistema inmune cuando se va la infección,” dice a Martin McCarter, Doctor en Medicina, investigador en el centro del cáncer del CU y oncólogo quirúrgico en la universidad de UCHealth del hospital de Colorado.

“Comenzamos a estudiar a nuestros pacientes del melanoma y encontramos una tonelada de estos MDSCs en la circulación y en el tumor sí mismo,” él dice. El “melanoma induce a estas células que estén alrededor del microambiente del tumor. Después de determinar eso, hay sí muchas estas células alrededor, nosotros quiso encontrar maneras de apuntar eso MDSCs. Si podríamos hacerlas disfuncionales entonces en teoría una mejor inmunorespuesta podría ir adelante.”

Trabajando en el laboratorio de McCarter con el financiamiento inicial de un paciente agradecido, el investigador entonces-postdoctoral Kim Jordania, doctorado, estudió maneras de alterar la función de MDSC y “determinó una droga prometedora llamada el ácido retinóico todo-transporte o ATRA,” McCarter dice.

Cómo el ácido retinóico desactiva MDSCs de comprensión requiere un poco conocimiento sobre cada uno.

MDSCs es las células no maduras, no diferenciadas que se producen en la médula. Cuando es sano, MDSCs rápidamente maduro en la célula pulsa a ese socorro la función inmune. Pero los cánceres como melanoma animan a MDSCs que siga siendo no maduro, y esta población de MDSCs no maduro apaga el sistema inmune.

El ácido retinóico es una composición bien conocida derivada de la avería de la vitamina A. Anima a las células que distingan, transitioning vástago-como de las células en las células maduras la carrocería necesita para la estructura y la función. El ácido retinóico es un ingrediente común en tratamientos tópicos del acné y también se utiliza para tratar el cáncer promyelocytic agudo. Trabaje en el laboratorio de McCarter y a otra parte mostró que la forma del ácido retinóico conocida como ATRA podría forzar MDSCs para madurarse, cambiando su función de la supresión inmune al apoyo inmune.

“ATRA estaba disponible disponible. Había mucha historia y el lote de conocimiento sobre la droga sí mismo,” McCarter dice.

De acuerdo con trabajo de laboratorio prometedor, el Dr. Jordania escribió una oferta para una concesión R21, también conocida como un exploratorio/revelado Grant, que es un programa de los institutos de la salud nacionales significados para animar juicios investigador-iniciadas.

“Quisimos tomar el tratamiento de la asistencia estándar y agregar ATRA,” McCarter dice.

Cuando, el tratamiento de la asistencia estándar incluyó el ipilimumab de la droga, que es un inhibidor del punto de verificación que apunta una proteína llamó CTLA-4, que ayuda a la baja los frenos en el sistema inmune de modo que pueda apuntar el cáncer. El estudio alistó a 10 pacientes, con la mitad que recibía el ipilimumab solamente y la mitad recibiendo el ipilimumab más ATRA.

“Podíamos mostrar varias cosas,” McCarter dice. “Primero es que podríamos reducir el número de circular MDSCs en los pacientes que consiguieron ATRA. También mostramos que los genes inmunosupresivos de MDSC fueron reducidos en estos pacientes. Y mostramos que había más activación de las células de T CD8. Básicamente, no sólo la materia inmunosupresiva fue hacia abajo, pero la inmunorespuesta subió. El otro para llevar es éste era una combinación segura - agregar ATRA no aumentó efectos secundarios tóxicos.”

Entonces, hasta cierto punto con la juicio, el ipilimumab paró el ser la asistencia estándar. En vez de usar el ipilimumab para ayudar al sistema inmune para apuntar CTLA-4, los doctores comenzaron a usar las drogas como pembrolizumab y nivolumab para apuntar PD-1.

“No teníamos suficiente pacientes en la juicio para mostrar la ventaja de la supervivencia sino que podíamos demostrar la prueba del principal para apuntar MDSCs en seres humanos,” McCarter dice.

Mientras tanto, el investigador postdoctoral de McCarter, Kim Jordania, tomó una posición como un profesor de la investigación del socio en el departamento de Facultad de Medicina del CU de la inmunología. Afortunadamente, a otro investigador postdoctoral, Richard Tobin, el doctorado la reemplazó, que podía shepherd el trabajo preclínico prometedor del grupo con ATRA y MDSCs del ipilimumab al pembrolizumab. Una nueva juicio del pembrolizumab con y sin ATRA ofrecido en la universidad de UCHealth del hospital de Colorado a los pacientes adultos con el escenario III o IV melanoma ha comenzado el alistamiento y está reclutando a los pacientes (ClinicalTrials.gov #NCT03200847).

“Esto es un proyecto de cosecha propia, del trabajo de laboratorio básico, con la ciencia de translación, y ahora en juicios clínicas investigador-iniciadas,” McCarter dice. “No podría ser más orgulloso de Kim, de Richard y del descanso de mis personas. Y vemos el potencial real que esta estrategia podría ser una adición útil y no tóxica a las inmunoterapias para los pacientes con el melanoma.”

El grupo cuenta con resultados de la juicio actual del pembrolizumab más ATRA a finales de 2019.