Les variants génétiques influencent des résultats dans des patients de cardiomyopathie dilatée de l'ascendance africaine

Le dépistage génétique est un outil de diagnostic puissant qui de plus en plus est utilisé pour le diagnostic de la cardiomyopathie dilatée, une maladie dans laquelle le coeur devient agrandi, la rendant difficile de pomper le sang. La myocardiopathie affecte plus de 3,5 millions de personnes aux Etats-Unis. Les Afros-américains sont particulièrement à haut risque mais ont été sous-représentés dans les études génétiques, souvent dues aux barrages socio-économiques et à d'autres disparités de santé.

Maintenant, après des années de travail, les chercheurs à l'École de Médecine de Lewis Katz chez Temple University (LKSOM) ont recensé quatre variations d'un gène connu sous le nom de BAG3 qui sont liés à des résultats faibles. L'étude, 22 août en ligne publié en cardiologie de JAMA de tourillon, est la première pour décrire les variants génétiques qui sont presque exclusifs aux Afros-américains qui influencent des résultats dans des patients de cardiomyopathie dilatée.

« Peu d'organismes de recherche ont examiné les origines génétiques de la cardiomyopathie dilatée ou des gènes qui pourraient prévoir des résultats de la maladie dans les patients de l'ascendance africaine, » chercheur supérieur expliqué Arthur M. Feldman, DM, PhD, professeur de médecine de Laura H. Carnell à LKSOM. D'ailleurs, peu d'études se sont concentrées sur le traitement de l'insuffisance cardiaque dans les Afros-américains ; l'insuffisance cardiaque constitue un ensemble de signes et les sympt40mes qui compliquent la cardiomyopathie dilatée.

Pour comprendre mieux le rôle des facteurs génétiques dans les patients de l'ascendance africaine, M. Feldman et collègues ont atteint des échantillons d'ADN initialement obtenus des patients inscrits dans les études cliniques précédentes qui avaient compris le ramassage d'ADN. Au total, ils pouvaient obtenir l'ADN génomique pour 509 patients d'Afro-américain.

Par des analyses de ordonnancement génomiques, les chercheurs ont découvert quatre variantes BAG3 qui ont été sensiblement associées aux résultats de cardiomyopathie dilatée. « Quand nous avons regardé la relation entre les variantes et les résultats d'insuffisance cardiaque, nous avons constaté que les personnes transportant les mutations BAG3 ont eu une augmentation presque double du risque de mourir ou étant hospitalisé avec l'insuffisance cardiaque, » avons dit M. Feldman. Hors de la population de l'étude, environ 10 pour cent de patients ont transporté au moins une des mutations.

Selon M. Feldman, les variantes recensées dans BAG3 étaient précédemment vraisemblablement bénignes bénin ou susceptible. Cependant, une fois exprimée in vitro en cellules myocardiques humaines chargées par la privation de l'oxygène suivie de la réoxygénation - événements de récapitulation en insuffisance cardiaque - chaque variante s'est avérée pour produire des effets pathogènes. Les effets ont compris une augmentation de la mort cellulaire programmée, ou l'apoptose, et une réduction d'autophagy, le mécanisme par lequel les cellules libèrent à l'extérieur a endommagé des éléments cellulaires et des saletés potentiellement nuisibles.

De même, quand une des mutations a été mise dans des souris avec la moitié de la carte génétique pour BAG3, les souris ont développé empirer l'insuffisance cardiaque. En revanche, la mise en place d'une boucle normale de BAG3 ADN a corrigé la souris de l'insuffisance cardiaque.

« Normalement les fonctionnements BAG3 pour protéger et préserver des cellules myocardiques en bloquant des cellules d'apoptose et d'aide libèrent les protéines à l'extérieur misfolded et les organelles endommagées, » M. expliqué Valerie Myers, dont la thèse de doctorat a entouré la recherche et qui est l'auteur important du papier neuf. BAG3 muté, d'autre part, a facilité la mort des cellules myocardiques. D'une manière primordiale, remonter a subi une mutation BAG3 avec le type sauvage ou BAG3 normal par l'intermédiaire de thérapie génique a remis le fonctionnement normal ou presque normal au coeur de souris.

Le M. Feldman et collègues sont maintenant en cours de développer une demande de règlement particulièrement pour des patients présentant le déficit BAG3. « Les taux de protéine BAG3 peuvent potentiellement être remis dans les patients présentant la perte des allèles BAG3 par la thérapie génique, » il a ajouté.