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A combinação da imunoterapia encolhe a melanoma que espalhou ao cérebro

A imunoterapia da combinação encolheu a melanoma que espalhou ao cérebro em mais do que a metade dos pacientes em um ensaio clínico relatado em New England Journal da medicina conduzido por um investigador no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas.

De 94 pacientes no estudo do único-braço que combina o ipilimumab e o nivolumab dos inibidores do ponto de verificação, em uma continuação mínima de nove meses e de um número médio de 14 meses, 24 (26 por cento) tiveram uma resposta completa, 28 (30 por cento) tiveram uma resposta parcial e 2 (2 por cento) tiveram a doença estável.

“Enquanto o tratamento para a melanoma da fase 4 melhorou extremamente nos últimos anos, nossos pacientes com metástases ao cérebro permaneceram o grupo mais na necessidade, tiveram o prognóstico o mais ruim, assim que nós somos muito entusiasmado sobre estes resultados,” disse o investigador principal do estudo nacional e o autor principal Hussein Tawbi, M.D., Ph.D., professor adjunto da oncologia médica da melanoma em DM Anderson.

“Este estudo prática-em mudança mostrou que você pode começar com imunoterapia primeiramente com estes pacientes, abordando o cérebro e a doença extracranial ao mesmo tempo,” Tawbi disse. “E abre oportunidades novas para a revelação de terapias sistemáticas para a melanoma metastática.”

Aproximadamente 40 por cento dos pacientes com melanoma da fase 4 estão com metástases do cérebro no diagnóstico, e 75 por cento desenvolvem eventualmente a circunstância, que era previamente tão intratável ao tratamento que estes pacientes estiveram excluídos rotineiramente dos ensaios clínicos de drogas novas. A sobrevivência total mediana dos pacientes com metástases do cérebro foi quatro a cinco meses.

Respostas duráveis

Em nove meses, 59,5 por cento dos pacientes com tumores cerebrais não tinham progredido.

“A ausência de progressão para aquela por muito tempo com metástases do cérebro é enorme,” Tawbi disse. “Historicamente, a taxa de sobrevivência de um ano total para pacientes com metástases do cérebro é menos de 20 por cento, com a combinação da imunoterapia neste estudo, ele são 82 por cento.”

Tawbi e a nota dos colegas no papel que a combinação da imunoterapia resulta devem causar a reconsideração do padrão de cuidado actual para metástases do cérebro: cirurgia ou radiação visada para um pequeno número de radiação dos tumores e do inteiro-cérebro para a doença mais extensiva.

A radiação Stereotactic é bastante eficaz quando usada tratar metástases pequenas antes que a imunoterapia possa começar, Tawbi diz, com uma espera de quatro semanas entre tratamentos. O que ocorre frequentemente, diz, é as metástases originais é destruído mas outro elevara durante as quatro semanas, um tratamento sistemático de atraso mais adicional.

“Nós mostramo-lo que não têm que esperar a radiação, você pode iniciar a imunoterapia cedo para todos os pacientes e para esperar os tumores no cérebro responder assim como aqueles fora do cérebro,” disse. “Os esforços actuais centram-se sobre a adição da radiação na hora certa para as lesões que não responderam ou progridem-se. Os neurocirurgião, os oncologistas da radiação e os oncologistas médicos continuarão a trabalhar junto para recomendar a melhor aproximação inicial para nossos pacientes e o melhor sincronismo para tratamentos subseqüentes como necessários.”

Para tumores fora do cérebro, 56,4 por cento de pacientes do estudo tiveram seu psiquiatra dos tumores ou permanecem estáveis. A sobrevivência progressão-livre de nove meses era 56,6 por cento. O número médio progressão-livre e a sobrevivência total não foram alcançados.

Todos os pacientes foram tratados com o ipilimumab, que obstrui o ponto de verificação CTLA-4 em pilhas de T, em combinação com o nivolumab, que inibe a activação do ponto de verificação PD1. Ambas as pilhas de T de outra maneira fechadas dos pontos de verificação e obstruem assim a resposta imune antitumorosa.

efeitos secundários Cérebro-relacionados

Os pacientes na experimentação estiveram com as metástases não tratadas do cérebro que não tinham causado igualmente sintomas neurológicos, tais como o pensamento, a visão ou a memória danificada. Um segundo braço adicionado à experimentação para registrar 20 pacientes que tiveram sintomas neurológicos não tinha estado aberto por muito tempo bastante analisar os resultados.

Historicamente, os pacientes de uma razão com metástases do cérebro tinham sido excluídos dos ensaios clínicos são que a barreira do sangue-cérebro, construção vascular apertada, impede que as drogas alcancem tumores. Desde que a imunoterapia autoriza pilhas de T um pouco do que tratando tumores directamente, as pilhas de sistema imunitário podem derrotar a barreira, mas havia uns interesses sobre efeitos secundários imune-relacionados.

“Nós éramos entrar bastante interessado no estudo sobre a imunoterapia que causa a inflamação e que incha no cérebro, assim que este foi monitorado pròxima,” Tawbi disse. “Na extremidade, somente 5 por cento dos pacientes tiveram o inchamento no cérebro.”

Totais, 34 pacientes (36,2 por cento) tiveram algum tipo de efeito secundário do sistema nervoso central, com a dor de cabeça que é os mais proeminentes, experimentado por 21 pacientes. Sete dos 34 pacientes tiveram as toxicidades mais sérias da categoria 3 ou 4 - três dores de cabeça, dois com inchamento do cérebro, uma com uma hemorragia de cérebro e uma com síncope (uma perda de consciência).

O perfil do efeito secundário era de outra maneira similar àqueles causados pela combinação nos pacientes sem metástases do cérebro. Cinquenta e dois pacientes (55 por cento) tiveram uma categoria 3 ou o efeito secundário 4, com os 19 pacientes (20 por cento) que têm que deixar a experimentação. Um paciente morreu de inflamação tratamento-relacionada do coração.

Os efeitos secundários os mais comuns da categoria 3 ou 4 eram aminotransferase aumentada da alanina em 15 pacientes e a aminotransferase aumentada em 16 pacientes, ambos os sinais do aspartato de dano de fígado potencial.

Os estudos pequenos precedentes mostraram que o ipilimumab ou anti-PD1 se drogam tiveram apenas taxas de resposta de ao redor 20 por cento em metástases do cérebro. Um estudo australiano menor mostrou uma taxa de resposta de 46 por cento para a combinação.

Um ensaio clínico mais adiantado de combinação visou as terapias, igualmente conduzidas pelos investigador da DM Anderson, mostrados taxas de resposta altas para metástases do cérebro mas em umas durações mais curtos, com sobrevivência progressão-livre mediana de 5,8 meses.

“Incluir estes pacientes nos ensaios clínicos acelerará o progresso para esta população paciente,” Tawbi disse.

O ensaio clínico foi patrocinado por Bristol-Myers Squibb, que desenvolveram e introduzem no mercado ambas as drogas.