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I linfociti B di manifestazioni di studio potrebbero svolgere i ruoli reciproci in patogenesi della sclerosi sistematica

Sfondo: La sclerosi sistematica (SSc, anche conosciuto come dermatosclerosi), un disordine del tessuto connettivo dell'eziologia autoimmune, è caratterizzata da eccessiva fibrosi nell'interfaccia e nei vari organi interni. Più di 90% dei pazienti di SSc portano gli autoanticorpo quali anti-DNA il topoisomerase I, il anti-centromero ed anticorpi della polimerasi del anti-RNA. Inoltre, il fattore d'attivazione del linfocita B (BAFF) è presente ai livelli elevati in pazienti con SSc e correla con la severità di malattia. Quindi, i linfociti B sono considerati di svolgere un ruolo patogeno in SSc. Tuttavia, i linfociti B svolgono i ruoli critici negli aspetti multipli di immunità poiché non solo maturano nelle celle producenti anticorpo ma nelle citochine attuali dei prodotti ed anche dell'antigene. Inoltre, non tutti i linfociti B promuovono la risposta immunitaria; effettivamente, i linfociti B regolatori (Bregs) ed i linfociti B dell'effettore (Beffs) sono conosciuti per giocare l'opposizione dei ruoli soppressivi e stimolatori, rispettivamente. Gli studi con i soggetti umani ed i modelli del mouse delle malattie autoimmuni hanno identificato (IL) interleukin-10-producing Bregs come regolatori negativi della risposta immunitaria, dell'infiammazione e dell'autoimmunità. Al contrario, Beffs producente citochina, particolarmente quelli che producono IL-6, modula positivamente la risposta immunitaria con la produzione di varie citochine. Qui, abbiamo valutato il ruolo di IL-6-producing Beffs e di IL-10-producing Bregs nella patogenesi della dermatosclerosi facendo uso dei mouse citochina-carenti cella-specifici di B.

Risultati: In mouse con da dermatosclerosi indotta da bleomicina, livelli del siero di IL-6, ma non IL-10, aumentato in parallelo con lo sviluppo di fibrosi. Il numero di IL-6-producing Beffs anche aumentato di milza e di interfaccia infiammata dei mouse con dermatosclerosi rispetto ai mouse di controllo. L'interfaccia e la fibrosi polmonare sono state attenuate in mouse cella-specifici di B IL-6-deficient, mentre la fibrosi è stata esacerbata in mouse cella-specifici di B IL-10-deficient. Lo stimolo degli splenocytes isolati dai mouse ingenui con BAFF ha causato l'espansione di Beffs ed ha fatto diminuire il numero di Bregs, mentre l'aggiunta di un antagonista di BAFF ha avuta l'effetto opposto. Per concludere, l'amministrazione di un antagonista di BAFF ai mouse con la dermatosclerosi ha attenuato l'interfaccia e la fibrosi polmonare modulando il bilanciamento di Bregs e di Beffs.

Prospettive future e di significato: Lo studio corrente indica che i linfociti B svolgono i ruoli reciproci nella patogenesi di SSc, esibendo sia le funzioni patogene che protettive. Un certo successo terapeutico in SSc è stato raggiunto mirando ai linfociti B. Lo svuotamento del linfocita B con rituximab, un anticorpo disvuotamento pan--b anti-CD20, ha indicato gli effetti benefici su interfaccia e la fibrosi polmonare nei pazienti di SSc. Tuttavia, uno studio controllato ripartito con scelta casuale III di fase sarà richiesto per confermare l'efficacia e la sicurezza di rituximab per questi pazienti. Due grandi prove controllate ripartite con scelta casuale di rituximab sono state condotte in pazienti con i lupus eritematosi sistemici (SLE); tuttavia, entrambe le prove non sono riuscito a raggiungere i punti finali primari. I nostri risultati attuali suggeriscono che questi errori possano essere dovuto svuotamento doppio sia di Beffs che di Bregs da rituximab. Quindi, il risultato di svuotamento pan--b delle cellule può dipendere dal bilanciamento fra Beffs e Bregs in ogni paziente. Contrariamente a rituximab, il belimumab anti--BAFF dell'anticorpo ha mostrato l'efficacia nelle prove di fase III dei pazienti con SLE ed è stato approvato dagli Stati Uniti Food and Drug Administration. I nostri risultati possono spiegare perché lo svuotamento parziale del linfocita B con inibizione di BAFF è superiore a svuotamento pan--b delle cellule con un anticorpo CD20, poiché l'inibizione di BAFF vuota selettivamente Beffs mentre risparmia Bregs. Per concludere, i risultati dello studio corrente egualmente indicano che l'inibizione di BAFF e l'alterazione strategica nel bilanciamento di Bregs e di Beffs potrebbero essere una strategia terapeutica potenziale per SSc.