Derrubando as escalas para iniciar o tumorigenesis nos dois pontos

O c-MYC regulador da proteína joga um papel importante em promover a revelação de muitos tipos de tumores. o c-MYC é um factor da transcrição que controle a actividade de um grande número genes envolvidos na divisão de pilha, e seu overexpression conduz à proliferação de pilha excessiva. Um estudo novo realizado por uma equipe conduzida pelo professor Heiko Hermeking no instituto da patologia em LMU (e no consórcio alemão do cancro) mostra agora que o c-MYC induz a produção de um factor da transcrição, que aumente os números de células estaminais no epitélio intestinal, e contribui-o desse modo à formação de adenomas (“pólipos”) nos dois pontos. Seus resultados aparecem no jornal em linha da “comunicações natureza”.

Em aproximadamente 90% dos pacientes esse presente com carcinoma dos dois pontos, a expressão da proteína do c-MYC é fortemente aumentado devido às mutações no caminho de APC/beta-catenin. Em conseqüência, os genes ativados pelo c-MYC eles mesmos upregulated. Entre os alvos do c-MYC é o gene AP4, que codifica para o factor da transcrição do mesmo nome (AP4). Os factores da transcrição como o c-MYC e o AP4 actuam como os interruptores reguladores que permitem a informação genética codificada em segmentos específicos do ADN a ser transcrito no RNA de mensageiro, que programa a síntese das proteínas correspondentes. Hermeking e seus colegas tinham demonstrado previamente que AP4 promove a metástase dos tumores dos dois pontos (isto é, a migração de pilhas do tumor em outros tecidos, onde pode causar tumores satélites). “Contudo, a função normal da proteína no epitélio intestinal permaneceu desconhecida, e mesmo se participa no tumorigenesis preliminar no órgão foi obscura,” Hermeking explica.

A fim investigar este mais adicional, os pesquisadores giraram para um modelo experimental do rato para o polyposis adenómato hereditário dos dois pontos nos seres humanos. Nesta tensão de ApcMin dos ratos, que é particularmente inclinada desenvolva o cancro do cólon, a equipe suprimiu do gene Ap4 especificamente no epitélio dos dois pontos. “Despejou que os ratos que faltaram a proteína Ap4 desenvolveram significativamente menos tumores e sobreviveram para 100 dias mais por muito tempo, em média, do que fizeram os ratos que poderiam ainda a sintetizar,” diz Hermeking. Surpreendentemente, a perda de Ap4 não teve nenhum efeito nas taxas da divisão de pilhas epiteliais normais ou tumorous nos dois pontos. Em lugar de, o supressão de Ap4 é associado com uma redução nos números de células estaminais adultas actuais no tecido. “Isto que encontra confirma um modelo recentemente propor, que postule que a incidência do tumorigenesis está correlacionada com o número de células estaminais em um órgão. As células estaminais são assim especialmente suscetíveis à transformação maligno,” diz Hermeking.

Uns estudos mais adicionais nas pilhas cultivadas, tumor-derivadas, intestinais crescidas sob as circunstâncias em que formam as agregações conhecidas como organoids e tumoroids validaram o efeito. A análise da actividade de gene nestas microestrutura permitiu os pesquisadores de concluir que Ap4 actua em dois caminhos cruciais da sinalização que regulam o balanço entre a manutenção da célula estaminal e a diferenciação, e derruba as escalas para células estaminais.

Source: https://www.en.uni-muenchen.de/news/newsarchiv/2018/hermeking_ap4.html