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L'inhibiteur d'enzyme Caspase-2 a pu fournir la façon efficace d'arrêter l'affection hépatique de stéatose hépatique agressive

Les chercheurs à l'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie ont découvert utilisant des souris et les spécimens cliniques humains, ce caspase-2, une enzyme de protéine-fendage, est un gestionnaire critique de stéatohépatite sans alcool (NASH), d'un état continuel et agressif de foie. En recensant le rôle critique de caspase-2, ils croient qu'un inhibiteur de cette enzyme pourrait fournir une façon efficace d'arrêter l'étape progressive pathogène que cela mène à NASH -- et probablement même symptômes précoces inverses.

Les découvertes sont publiées dans la question en ligne du 13 septembre de la cellule.

« Nos résultats prouvent que caspase-2 est un médiateur critique de la pathogénie de NASH, non seulement chez les souris mais probablement chez l'homme aussi bien, » a dit Michael Karin, PhD, professeur distingué de la pharmacologie à l'École de Médecine d'Uc San Diego. « Tandis qu'expliquant comment NASH est commencé, nos découvertes offrent également un simple et une façon efficace de traiter ou éviter cette maladie dévastatrice. »

NASH est la forme la plus agressive de l'affection hépatique de stéatose hépatique sans alcool (NAFLD), qui comprend un éventail des maladies chroniques du foie et est devenue une principale cause des greffes de foie. La cause de NAFLD et de NASH demeure un mystère, mais les chercheurs croient qu'un facteur qui accélère l'étape progressive de NAFLD bénin à NASH agressif est tension élevée (ER) de réticulum endoplasmique, induite par la protéine misfolding dans le foie. Ceci a comme conséquence l'habillage excessif du cholestérol et des triglycérides en tissu de foie.

Appliquant ces lieux chez les souris, les molécules d'abord recensées de chercheurs impliquées dans la pathogénie de NASH en combinant la tension d'ER de foie-détail et un régime à haute teneur en graisses pour obtenir NASH aiment la maladie, reproduisant les caractéristiques cardinales de NASH humain, y compris l'accumulation de graisse en cellules de foie, des lésions au foie, inflammation et marquant. Utilisant ce modèle, les chercheurs ont constaté que le début de NASH a marqué avec l'expression accrue de caspase-2.

Pendant la phase suivante, Karin et l'équipe ont examiné les spécimens humains de foie rassemblés des patients avec NAFLD bénin ou NASH agressif pour confirmer l'expression caspase-2 a été également élevé chez l'homme. En assommant le gène caspase-2 chez les souris soumises à la tension d'ER de foie et au régime à haute teneur en graisses ou en traitant les souris avec un inhibiteur du détail caspase-2, elles ont constaté que caspase-2 était responsable de tous les aspects de NASH, y compris l'accumulation de gouttelette de lipide, les lésions au foie, l'inflammation et le marquage.

« Nous savons maintenant qu'en évitant l'expression caspase-2 ou en empêchant son activité que des biomarqueurs de NASH sont atténués, » a indiqué Juyoun Kim, PhD, membre distingué dans le laboratoire de Karin et auteur important. « Ceci excite parce que maintenant, nous comprenons non seulement le rôle de caspase-2 dans la maladie, mais a également une avenue neuve pour trouver un traitement médicamenteux potentiel. »

Par cette étude, Karin et l'équipe ont également découvert que caspase-2 a un rôle critique en activant SREBP1 et 2 -- les régulateurs principaux du lipogenesis, un procédé qui a lieu dans le foie où des éléments nutritifs comme des hydrates de carbone sont transformés en acides gras, triglycérides et cholestérol. Caspase-2 s'est avéré pour régler SREBP1 et activation 2 en fendant une autre protéase site-1 appelée de protéine.

« Dans les personnes sans NASH, les activités de SREBP1 et SREBP2 sont contrôlés, qui est essentiel pour éviter l'accumulation excessive de lipide dans le foie, » a dit Karin. « Cependant, dans des patients de NASH, quelque chose entre de travers et le foie continue à s'avérer des montants en excédent de triglycérides et de cholestérol. Ceci marque avec les activités SREBP1 et SREBP2 élevées et l'expression caspase-2 accrue. »

Avançant, Karin et l'équipe voudraient s'embarquer sur le développement des inhibiteurs médicament médicament plus efficaces caspase-2 qui pourraient être employés pour la prévention de NASH, et fournissent éventuel une option de demande de règlement.

« Cette étude était un pas en avant grand en pouvant comprendre les causes, et explore des demandes de règlement neuves possibles pour des patients avec NASH et NAFLD, » a dit le co-auteur Rohit Loomba, DM, directeur du centre de recherche d'Uc San Diego NAFLD et directeur de la hépatologie à l'École de Médecine d'Uc San Diego. « Il est notre espoir éventuellement de traduire et valider ces résultats d'étude utilisant une cohorte beaucoup plus grande des sujets humains. »

« Cette étude était un pas en avant grand en pouvant comprendre les causes, et explore des demandes de règlement neuves possibles pour des patients avec NASH et NAFLD, » a dit le co-auteur Rohit Loomba, DM, directeur du centre de recherche d'Uc San Diego NAFLD et directeur de la hépatologie à l'École de Médecine d'Uc San Diego. « Il est notre espoir éventuellement de traduire et valider ces résultats d'étude utilisant une cohorte beaucoup plus grande des sujets humains. »