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L'inibitore di enzimi Caspase-2 ha potuto fornire il modo efficace di fermare l'affezione epatica grassa aggressiva

I ricercatori alla scuola di medicina di San Diego dell'università di California hanno scoperto facendo uso dei mouse e gli esemplari clinici umani, quel caspase-2, una proteasi, è un driver critico dello steatohepatitis analcolico (NASH), di uno stato cronico ed aggressivo del fegato. Identificando il ruolo critico di caspase-2, credono che un inibitore di questo enzima potrebbe fornire un modo efficace di fermare la progressione patogena quello piombo a NASH -- e possibilmente anche inverta i sintomi iniziali.

I risultati sono pubblicati nell'emissione online del 13 settembre della cella.

“I nostri risultati indicano che caspase-2 è un mediatore critico della patogenesi di NASH, non solo in mouse ma probabilmente in esseri umani pure,„ ha detto Michael Karin, il PhD, professore distinto di farmacologia alla scuola di medicina di Uc San Diego. “Mentre spiegando come NASH è iniziato, i nostri risultati egualmente offrono un semplice e un modo efficace di trattare o impedire questa malattia devastante.„

NASH è il modulo più aggressivo dell'affezione epatica grassa analcolica (NAFLD), che comprende una gamma di affezioni epatiche croniche e si è trasformata in in una causa principale dei trapianti del fegato. La causa sia di NAFLD che di NASH rimane un mistero, ma i ricercatori ritengono che un fattore che accelera la progressione di NAFLD benigno a NASH aggressivo sia sforzo elevato (ER) del reticolo endoplasmatico, indotto da proteina che misfolding all'interno del fegato. Ciò provoca l'eccessiva accumulazione di colesterolo e di trigliceridi nel tessuto del fegato.

Applicando questi locali in mouse, le molecole in primo luogo identificate dei ricercatori in questione in patogenesi di NASH combinando lo sforzo fegato-specifico di ER e una dieta ad alta percentuale di grassi per suscitare NASH gradiscono la malattia, duplicante le funzionalità cardinali di NASH umano, compreso capitalizzazione grassa in celle di fegato, danno di fegato, infiammazione e sfregiante. Facendo uso di questo modello, i ricercatori hanno trovato che l'inizio di NASH ha correlato con l'espressione aumentata di caspase-2.

Nella fase prossima, Karin ed il gruppo hanno esaminato gli esemplari umani del fegato raccolti dai pazienti con NAFLD benigno o NASH aggressivo per confermare l'espressione caspase-2 egualmente è stato elevato in esseri umani. Tramortendo il gene caspase-2 in mouse sottoposti allo sforzo di ER del fegato ed alla dieta ad alta percentuale di grassi o trattando i mouse con un inibitore specifico caspase-2, hanno trovato che caspase-2 era responsabile di tutti gli aspetti di NASH, compreso capitalizzazione della gocciolina del lipido, danno di fegato, infiammazione e sfregiare.

“Ora sappiamo che impedendo espressione caspase-2 o inibendo la sua attività che i biomarcatori di NASH si attenuano,„ ha detto Juyoun Kim, PhD, membro anziano nel laboratorio di Karin e autore principale. “Questo è emozionante perché ora, non solo capiamo il ruolo di caspase-2 nella malattia, ma egualmente ha un nuovo viale per trovare un trattamento potenziale della droga.„

Con questo studio, Karin ed il gruppo egualmente hanno scoperto che caspase-2 ha un ruolo critico nell'attivazione SREBP1 e dei 2 -- i regolatori matrici del lipogenesis, un trattamento che ha luogo nel fegato in cui le sostanze nutrienti come i carboidrati si trasformano negli acidi grassi, i trigliceridi ed il colesterolo. Caspase-2 è stato trovato per gestire SREBP1 e l'attivazione 2 fendendo un'altra proteina ha chiamato la proteasi site-1.

“In persone senza NASH, nelle attività di SREBP1 e in SREBP2 sono controllati, che è essenziale per impedire l'eccessiva capitalizzazione del lipido nel fegato,„ ha detto Karin. “Tuttavia, nei pazienti di NASH, qualcosa va storto ed il fegato continua a risultare gli importi in eccesso dei trigliceridi e del colesterolo. Ciò correla con le attività elevate SREBP1 e SREBP2 e l'espressione aumentata caspase-2.„

Muovendosi in avanti, Karin ed il gruppo vorrebbero intraprendere lo sviluppo di inibitori del tipo di droga più efficaci caspase-2 che potrebbero essere usati per la prevenzione di NASH ed infine forniscono un'opzione del trattamento.

“Questo studio era un grande passo avanti in potere capire le cause ed esplora i nuovi trattamenti possibili per i pazienti con NASH e NAFLD,„ ha detto il co-author Rohit Loomba, il MD, Direttore del centro di ricerca di Uc San Diego NAFLD e Direttore dell'epatologia alla scuola di medicina di Uc San Diego. “È la nostra speranza finalmente di tradurre e convalidare questi risultati di studio facendo uso di gruppo molto più grande dei soggetti umani.„

“Questo studio era un grande passo avanti in potere capire le cause ed esplora i nuovi trattamenti possibili per i pazienti con NASH e NAFLD,„ ha detto il co-author Rohit Loomba, il MD, Direttore del centro di ricerca di Uc San Diego NAFLD e Direttore dell'epatologia alla scuola di medicina di Uc San Diego. “È la nostra speranza finalmente di tradurre e convalidare questi risultati di studio facendo uso di gruppo molto più grande dei soggetti umani.„