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O inibidor de enzima Caspase-2 podia fornecer o modo eficaz parar a infecção hepática gorda agressiva

Os pesquisadores na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California descobriram usando ratos e os espécimes clínicos humanos, esse caspase-2, uma enzima defenda, são um motorista crítico do steatohepatitis não alcoólico (NASH), de uma condição crônica e agressiva do fígado. Identificando o papel crítico de caspase-2, acreditam que um inibidor desta enzima poderia fornecer um modo eficaz parar a progressão que patogénico aquele conduza a NASH -- e possivelmente inverta mesmo sintomas adiantados.

Os resultados são publicados na introdução em linha do 13 de setembro da pilha.

“Nossos resultados mostram que caspase-2 é um mediador crítico da patogénese de NASH, não somente nos ratos mas provavelmente nos seres humanos também,” disse Michael Karin, PhD, distinto professor da farmacologia na Faculdade de Medicina de Uc San Diego. “Quando explicando como NASH está iniciado, nossos resultados igualmente oferecerem um simples e um modo eficaz tratar ou impedir esta doença devastador.”

NASH é o formulário o mais agressivo da infecção hepática gorda não alcoólica (NAFLD), que inclui um espectro de infecções hepáticas crônicas e se transformou uma causa principal de transplantações do fígado. A causa de NAFLD e de NASH permanece um mistério, mas os pesquisadores acreditam que um factor que acelera a progressão de NAFLD benigno a NASH agressivo é esforço elevado do segundo estômago (ER) endoplasmic, induzido pela proteína que misfolding dentro do fígado. Isto conduz ao acúmulo excessivo do colesterol e dos triglycerides no tecido do fígado.

Aplicando estes locais nos ratos, as moléculas primeiramente identificadas dos pesquisadores envolvidas na patogénese de NASH combinando o esforço fígado-específico do ER e uma dieta alto-gorda para induzir NASH gostam da doença, duplicando as características cardinais de NASH humano, incluindo a acumulação gorda em pilhas de fígado, o dano de fígado, a inflamação e scarring. Usando este modelo, os pesquisadores encontraram que o início de NASH correlacionou com a expressão aumentada de caspase-2.

Na próxima fase, Karin e a equipe examinaram os espécimes humanos do fígado recolhidos dos pacientes com NAFLD benigno ou NASH agressivo para confirmar a expressão caspase-2 era igualmente elevado nos seres humanos. Batendo para fora o gene caspase-2 nos ratos sujeitados ao esforço do ER do fígado e à dieta alto-gorda ou tratando os ratos com um inibidor caspase-2 específico, encontraram que caspase-2 era responsável para todos os aspectos de NASH, incluindo a acumulação da gota do lipido, dano de fígado, inflamação e scarring.

“Nós sabemos agora que impedindo a expressão caspase-2 ou inibindo sua actividade que os biomarkers de NASH estão abrandados,” disse Juyoun Kim, PhD, membro distinguido no laboratório de Karin e autor principal. “Isto é emocionante porque agora, nós não somente para compreender o papel de caspase-2 na doença, mas igualmente para ter uma avenida nova para encontrar um tratamento potencial da droga.”

Com este estudo, Karin e a equipe igualmente descobriram que caspase-2 tem um papel crítico em ativar SREBP1 e 2 -- os reguladores mestres do lipogenesis, um processo que ocorra no fígado onde os nutrientes como hidratos de carbono são transformados em ácidos gordos, em triglycerides e em colesterol. Caspase-2 foi encontrado para controlar SREBP1 e a activação 2 fendendo uma outra proteína chamou o protease site-1.

“Em indivíduos NASH-livres, nas actividades de SREBP1 e em SREBP2 são mantidos sob o controle, que é essencial para impedir a acumulação excessiva do lipido no fígado,” disse Karin. “Contudo, em pacientes de NASH, algo vai awry e o fígado continua a despejar quantidades adicionais de triglycerides e de colesterol. Isto correlaciona com as actividades SREBP1 e SREBP2 elevados e a expressão caspase-2 aumentada.”

Movendo-se para a frente, Karin e a equipe gostariam de empreender a revelação de mais eficaz droga-como os inibidores caspase-2 que poderiam ser usados para a prevenção de NASH, e fornecem finalmente uma opção do tratamento.

“Este estudo era uma grande etapa para a frente em poder compreender as causas, e explora tratamentos novos possíveis para pacientes com NASH e NAFLD,” disse o co-autor Rohit Loomba, DM, director do centro de pesquisa de Uc San Diego NAFLD e director da hepatologia na Faculdade de Medicina de Uc San Diego. “É nossa esperança traduzir e validar eventualmente estes resultados do estudo usando uma coorte muito maior de assuntos humanos.”

“Este estudo era uma grande etapa para a frente em poder compreender as causas, e explora tratamentos novos possíveis para pacientes com NASH e NAFLD,” disse o co-autor Rohit Loomba, DM, director do centro de pesquisa de Uc San Diego NAFLD e director da hepatologia na Faculdade de Medicina de Uc San Diego. “É nossa esperança traduzir e validar eventualmente estes resultados do estudo usando uma coorte muito maior de assuntos humanos.”