L'étude neuve se concentre sur les contacts bi-directionnels de gène réglant l'activité de gène

Abouti par des professeurs de recherches d'ICREA au centre pour le règlement génomique, le Luciano Di Croce et le Marc A. Marti-Renom, l'étude concentrée sur un ensemble de gènes avec ce qui est connu en tant que promoteurs bivalents - les « commutateurs de commande » génétiques bi-directionnels qui sont portés en équilibre pour s'allumer à l'étude le développement précoce et pour piloter rapidement des hauts niveaux d'activité de gène, ou pour couper et arrêter le gène complet. Ces gènes jouent des rôles essentiels à l'étude le développement précoce où les cellules doivent prendre les décisions rapides au sujet dont le destin à adopter, ainsi au sujet des contacts portés en équilibre leur permettent de renverser rapidement dans la configuration correcte de l'activité de gène.

Ce mécanisme bi-directionnel de contacts de gène est un système de contrôle de réglage fin qui permet à des cellules rapidement d'activer ou empêcher des gènes pendant le développement embryonnaire précoce mais il peut être également impliqué dans le cancer. Les anciens travaux avaient déjà prouvé que là opposent des types de « balises chimiques, connus sous le nom de modifications d'histone, qui sont présentes sur ces contacts bi-directionnels - un jeu est associé à l'activation de gène et à l'autre avec l'amortissement de gène. Les balises actives sont mises en place par une molécule MLL2 appelé, alors que les repères de amortissement sont mis en circuit par des protéines de Polycomb. Les protéines de Polycomb jouent également des rôles majeurs dans la carcinogenèse et le développement du cancer et l'étape progressive humains.

Pour découvrir plus au sujet de l'effet entre le type deux de modifications d'histone sur les contacts, le BMS de Gloria de chercheur post-doctoral, premier auteur du travail à l'équipe de Di Croce's, cellules souche embryonnaires étudiées de souris s'élevant dans le laboratoire. Ces cellules sont capables du changement en tous les différents tissus dans le fuselage, et les gènes avec les contacts bivalents jouent une fonction clé en les réglant hors circuit sur la bonne voie de développement.

Les chercheurs avaient l'habitude des techniques de génie génétique pour retirer MLL2 des cellules souche embryonnaires, enlevant toutes les modifications de commande d'histone des contacts bivalents de gène et laissant seulement les balises de amortissement et ont associé des protéines de Polycomb. Ils ont constaté que ces cellules modifiées ne pouvaient plus se développer dans les fuselages d'embryoid - blocs minuscules des cellules qui passent par certains des procédés tôt vus à l'étude le développement précoce - et que beaucoup de gènes de développement importants n'ont pas été activés quand ils devraient avoir été.

« Nous avons trouvé que cela le changement du reste des modifications d'histone à ces promoteurs a exercé des effets profonds sur l'activité de ces gènes indispensables, » explique Di Croce.

Au delà de l'expression du gène : regarder l'architecture de génome

Regardant plus plus loin l'organisme en trois dimensions des changements suivants de génome de la modification d'histone ces promoteurs, les chercheurs ont constaté que les gènes bivalents avaient été replacés aux régions qui sont habituellement associées aux gènes inactifs.

Des « gènes qui devraient normalement être en activité ont été bourrés loin dans les endroits qui contiennent les gènes silencieux qui ne sont pas nécessaires normalement en ces cellules - il est l'équivalent génétique de mettre des choses loin dans le sous-sol si vous n'avez plus besoin de elles, » dit Marti-Renom, chef de groupe chez Centro Nacional de Análisis Genómico du centre pour le règlement génomique (CNAG-CRG).

Les équipes de Di Croce et de Marti-Renom ont également remarqué autre chose exceptionnel au sujet des gènes avec les contacts bi-directionnels en cellules manquant de MLL2. En cellules souche embryonnaires normales, les gènes bouclent autour de sorte que leurs débuts et extrémités soient très proches ensemble. Ceci signifie que les machines du gène-relevé peuvent rapidement sauter à cloche-pied de l'extrémité de nouveau au début quand elles sont très en activité. Mais ce lien a été détruit en cellules sans MLL2, indiquant une association intrigante entre les modifications d'histone et l'organisme en trois dimensions de l'ADN et les protéines à l'intérieur du noyau.

Non seulement les découvertes de l'équipe jettent-elles la lumière sur les remarques les plus tôt à l'étude quand les cellules prennent rapidement des décisions au sujet de quoi faire afin d'établir un embryon, là sont également des implications pour comprendre ce qui pourrait être allé mal quand le développement échoue ou dans les maladies concernant l'activité de gène abrupte, y compris le cancer. En outre, leurs résultats pourraient avoir des implications pour les traitements du cancer nouveaux, qui pourraient viser aux cellules dans le développement du cancer précoce.

« Nous connaissons maintenant plus au sujet du rôle des modifications d'histone aux promoteurs bivalents et pourquoi ils sont importants pour l'activation correcte des gènes, » dit Di Croce. « Il est clair qu'il faille un reste entre les repères actifs et répressifs afin de mettre à jour la conformation bouclée pour l'activation rapide, et nous comprenons maintenant ce qui se produit quand ce reste change.