Il nuovo studio mette a fuoco sulle opzioni bidirezionali del gene che gestiscono l'attività di gene

Piombo da professori di ricerca di ICREA al centro per il regolamento genomica, Luciano Di Croce e Marc A. Marti-Renom, lo studio messo a fuoco su un insieme dei geni con che cosa è conosciuto come promotori bivalenti - “interruttori di comando genetici bidirezionali che sono sospesi accendere nello sviluppo iniziale e guidare rapido gli alti livelli di attività di gene, o spengere ed interrompere il gene completamente. Questi geni svolgono i ruoli essenziali nello sviluppo iniziale dove le celle devono prendere le decisioni rapide circa cui il destino da adottare, in modo dalle opzioni sospese li permette di lanciare rapidamente nel reticolo corretto di attività di gene.

Questo meccanismo bidirezionale delle opzioni del gene è un sistema di controllo regolantesi che permette che le celle attivino o inibiscano rapidamente i geni durante lo sviluppo embrionale iniziale ma può anche partecipare al cancro. Il lavoro precedente già aveva indicato che sta opponendo ai tipi “di tag chimici, conosciuti come le modifiche dell'istone, che sono presenti su questi commutatori - un insieme è associato con l'attivazione del gene e l'altra con fare tacere del gene. I tag attivi sono stabiliti da una molecola chiamata MLL2, mentre i segni facenti tacere sono messi sopra dalle proteine di Polycomb. Le proteine di Polycomb egualmente svolgono i ruoli importanti nella carcinogenesi e lo sviluppo e progressione umani del cancro.

per scoprire più circa l'interazione fra il tipo due di modifiche dell'istone sulle opzioni, Mas di Gloria del ricercatore postdottorale, primo autore del lavoro al gruppo di Di Croce, cellule staminali embrionali studiate del mouse che crescono in laboratorio. Queste celle sono capaci di trasformarsi tutti i tessuti differenti nell'organismo ed i geni con le opzioni bivalenti svolgono un ruolo chiave nella collocazione loro fuori sulla via inerente allo sviluppo giusta.

I ricercatori hanno usato le tecniche dell'ingegneria genetica per eliminare MLL2 dalle cellule staminali embrionali, eliminanti tutte le modifiche d'attivazione dell'istone dalle opzioni bivalenti del gene e lascianti soltanto i tag facenti tacere ed hanno associato le proteine di Polycomb. Hanno trovato che queste celle modificate non potevano più svilupparsi negli organismi del embryoid - mucchi minuscoli di celle che passano con alcuni dei trattamenti iniziali veduti nello sviluppo iniziale - e che molti geni inerenti allo sviluppo importanti non sono stati attivati quando dovrebbero essere.

“Abbiamo trovato che quello cambiare il bilanciamento delle modifiche dell'istone a questi promotori ha avuto effetti profondi sull'attività di questi geni vitali,„ spiega Di Croce.

Oltre espressione genica: esaminando architettura del genoma

Osservando più ulteriormente l'organizzazione tridimensionale dei cambiamenti seguenti del genoma nella modifica dell'istone questi promotori, i ricercatori hanno trovato che i geni bivalenti erano stati riassegnati alle regioni che sono associate solitamente con i geni inattivi.

“I geni che dovrebbero normalmente essere attivi sono stati riposti nelle aree che contengono i geni silenziosi che non sono necessari normalmente in queste celle - è l'equivalente genetico di mettere le cose via nel basamento se non le avrete bisogno di più,„ dice Marti-Renom, guida del gruppo al Centro Nacional de Análisis Genómico del centro per il regolamento genomica (CNAG-CRG).

I gruppi dei Di Croce e di Marti-Renom egualmente hanno notato il qualcos'altro insolito circa i geni con i commutatori in celle che mancano di MLL2. In cellule staminali embrionali normali, i geni avvolgono intorno in modo che i loro inizio ed estremità siano insieme molto vicini. Ciò significa che il macchinario della gene-lettura può saltare rapidamente dall'estremità di nuovo all'inizio quando è molto attivo. Ma questa connessione è stata persa in celle senza MLL2, rivelante un'associazione intrigante fra le modifiche dell'istone e l'organizzazione tridimensionale di DNA e le proteine dentro il nucleo.

Non solo i risultati del gruppo fanno luce sui punti più in anticipo in via di sviluppo quando le celle stanno prendendo rapidamente le decisioni circa cui fare per costruire un embrione, là sono egualmente le implicazioni per la comprensione del che cosa potrebbe andare male quando lo sviluppo viene a mancare o nelle malattie che comprendono l'attività di gene interrotta, compreso cancro. Inoltre, i loro risultati potrebbero avere implicazioni per le terapie innovarici del cancro, in grado di mirare a alle celle nello sviluppo iniziale del cancro.

“Ora conosciamo più circa il ruolo delle modifiche dell'istone ai promotori bivalenti e perché sono importanti per l'attivazione adeguata dei geni,„ diciamo Di Croce. “È chiaro che deve essere un bilanciamento fra i segni attivi e repressivi per mantenere la conformazione avvolta per l'attivazione rapida ed ora capiamo che cosa accade quando quel bilanciamento cambia.

Sorgente: http://www.crg.eu/en/news/when-chemical-tag-makes-difference-cell-fate-and-gene-expression