O estudo novo centra-se sobre os interruptores em dois sentidos do gene que controlam a actividade de gene

Conduzido por professores da pesquisa de ICREA no centro para o regulamento Genomic, o Luciano Di Croce e o Marc A. Marti-Renom, o estudo centrado sobre um grupo de genes com o que é sabido como promotores bivalentes - de “os interruptores controle genéticos em dois sentidos” que poised para girar sobre na revelação adiantada e para conduzir ràpida níveis elevados de actividade de gene, ou para desligar e fechar completamente o gene. Estes genes jogam papéis essenciais na revelação adiantada onde as pilhas têm que fazer as decisões rápidas sobre que o destino a adotar, assim que os interruptores poised permite que lancem rapidamente no teste padrão correcto da actividade de gene.

Este mecanismo em dois sentidos dos interruptores do gene é um sistema de controlo ajustando-se que permita que as pilhas rapidamente activem ou inibam genes durante a revelação embrionária adiantada mas pode igualmente ser envolvido no cancro. Os trabalhos anteriores tinham mostrado já que está opor os tipos de “etiquetas químicas, conhecidos como as alterações do histone, que estam presente nestes interruptores em dois sentidos - um grupo é associado com a activação do gene e a outro com silêncio do gene. As etiquetas activas estão postas no lugar por uma molécula chamada MLL2, quando as marcas de silêncio forem postas sobre por proteínas de Polycomb. As proteínas de Polycomb igualmente jogam papéis importantes na carcinogénese e revelação e progressão humanas do cancro.

Para encontrar mais sobre a interacção entre o tipo dois de alterações do histone nos interruptores, Mas de Gloria do pesquisador pos-doctoral, primeiro autor do trabalho na equipe de Di Croce, células estaminais embrionárias estudadas do rato que crescem no laboratório. Estas pilhas são capazes da mudança em todos os tecidos diferentes no corpo, e os genes com interruptores bivalentes jogam um papel chave em ajustá-los fora no caminho desenvolvente direito.

Os pesquisadores usaram técnicas da genética para remover MLL2 das células estaminais embrionárias, removendo todas as alterações de activação do histone dos interruptores bivalentes do gene e deixando somente as etiquetas de silêncio e associaram proteínas de Polycomb. Encontraram que estas pilhas alteradas podiam já não crescer nos corpos do embryoid - grupos minúsculos de pilhas que atravessam alguns dos processos adiantados considerados na revelação adiantada - e que muitos genes desenvolventes importantes não estiveram activados quando devem ter sido.

“Nós encontramos que isso mudar o balanço de alterações do histone nestes promotores teve efeitos profundos na actividade destes genes vitais,” explica Di Croce.

Além da expressão genética: olhando a arquitetura do genoma

Olhando mais na organização tridimensional das mudanças de seguimento do genoma na alteração do histone nestes promotores, os investigador encontraram que os genes bivalentes relocated às regiões que são associadas geralmente com os genes inactivos.

Os “genes que devem normalmente ser activos foram embalados afastado nas áreas que contêm os genes silenciosos que não são normalmente necessários nestas pilhas - ele são o equivalente genético de pôr coisas afastado no porão se você não as precisa anymore,” diz Marti-Renom, líder do grupo no Centro Nacional de Análisis Genómico do centro para o regulamento Genomic (CNAG-CRG).

As equipes dos Di Croce e do Marti-Renom igualmente observaram algo mais incomum sobre os genes com interruptores em dois sentidos nas pilhas que faltam MLL2. Em células estaminais embrionárias normais, os genes dão laços ao redor de modo que seus começos e extremidades sejam muito próximos junto. Isto significa que a maquinaria da gene-leitura pode rapidamente hop da extremidade de volta ao começo quando é muito activa. Mas esta conexão foi perdida nas pilhas sem MLL2, revelando uma associação intrigante entre alterações do histone e a organização tridimensional do ADN e proteínas dentro do núcleo.

Não somente os resultados da equipe derramam a luz nos pontos os mais adiantados durante o processo de desenvolvimento quando as pilhas estão fazendo rapidamente decisões sobre o que fazer a fim construir um embrião, lá são igualmente implicações para compreender o que pôde ter ido mal quando a revelação falha ou nas doenças que envolvem a actividade de gene interrompida, incluindo o cancro. Também, seus resultados puderam ter implicações para as terapias novas do cancro, que poderiam visar em pilhas na revelação adiantada do cancro.

“Nós conhecemos agora mais sobre o papel de alterações do histone em promotores bivalentes e porque são importantes para a activação apropriada dos genes,” dizemos Di Croce. “É claro que precisa de estar um balanço entre marcas activas e repressivas a fim manter a conformação dada laços para a activação rápida, e nós compreendemos agora o que acontece quando esse balanço muda.