El nuevo estudio se centra en los interruptores bidireccionales del gen que controlan actividad de gen

Llevado por los profesores de la investigación de ICREA en el centro para la regla Genomic, Luciano Di Croce y Marc A. Marti-Renom, el estudio centrado en un equipo de genes con qué se conoce como promotores bivalentes - los “interruptores de mando genéticos bidireccionales” que se contrapesan para girarse en el revelado temprano y para impulsar rápidamente niveles de la actividad de gen, o apagar y cerrar el gen totalmente. Estos genes desempeñan papeles esenciales en el revelado temprano donde las células tienen que tomar las decisiones rápidas sobre las cuales el destino a adoptar, así que los interruptores contrapesados permite que muevan de un tirón rápidamente en la configuración correcta de la actividad de gen.

Este mecanismo bidireccional de los interruptores del gen es un sistema de mando que ajusta que permite que las células activen o que inhiban rápidamente genes durante el revelado embrionario temprano pero puede también estar implicado en cáncer. El trabajo previo había mostrado ya que está oponiendo el tipo de “etiquetas químicas”, conocido como modificaciones de la histona, que esté presente en estos interruptores bidireccionales - un equipo se asocia a la activación del gen y a la otra con imponer silencio del gen. Las etiquetas activas son establecidas por una molécula llamada MLL2, mientras que las marcas que imponen silencio son puestas por las proteínas de Polycomb. Las proteínas de Polycomb también desempeñan papeles importantes en carcinogénesis y revelado y progresión humanos del cáncer.

Para descubrir más sobre la interacción entre el tipo dos de modificaciones de la histona en los interruptores, Mas de Gloria del investigador postdoctoral, primer autor del trabajo en las personas de Di Croce, células madres embrionarias estudiadas del ratón que crecen en el laboratorio. Estas células son capaces del cambio en todos los tejidos diferentes en la carrocería, y los genes con los interruptores bivalentes desempeñan un papel dominante en fijarlos lejos en el camino de desarrollo correcto.

Los investigadores utilizaron técnicas de la ingeniería genética para quitar MLL2 de las células madres embrionarias, quitando todas las modificaciones de la histona que activaban de los interruptores bivalentes del gen y dejando solamente las etiquetas que imponían silencio y asociaron las proteínas de Polycomb. Encontraron que estas células modificadas podían no más crecer en las carrocerías del embryoid - grupos minúsculos de células que pasan con algunos de los procesos tempranos considerados en el revelado temprano - y que muchos genes de desarrollo importantes no fueron activados cuando deben haber sido.

“Encontramos que eso el cambio del equilibrio de las modificaciones de la histona en estos promotores tenía efectos profundos sobre la actividad de estos genes vitales,” explica a Di Croce.

Más allá de la expresión génica: observar la configuración del genoma

Considerando más lejos la organización tridimensional de los cambios de siguiente del genoma en la modificación de la histona estos promotores, los investigadores encontraron que los genes bivalentes habían sido vueltos a poner a las regiones que se asocian generalmente a los genes inactivos.

Los “genes que deben normalmente ser activos se han cargado de distancia en las áreas que contienen los genes silenciosos que no se necesitan normalmente en estas células - él son el equivalente genético de poner cosas de distancia en el sótano si usted no las necesita más,” dice Marti-Renom, líder del grupo en Centro Nacional de Análisis Genómico del centro para la regla Genomic (CNAG-CRG).

Las personas de los Di Croce y de Marti-Renom también notaron el algo más inusual sobre los genes con los interruptores bidireccionales en las células que faltaban MLL2. En células madres embrionarias normales, los genes colocan alrededor de modo que su comienzo y extremos sean muy cercanos juntos. Esto significa que la maquinaria de la gen-lectura puede saltar rápidamente del extremo de nuevo al principio cuando es muy activa. Pero esta conexión fue perdida en células sin MLL2, revelando una asociación intrigante entre las modificaciones de la histona y la organización tridimensional de la DNA y las proteínas dentro del núcleo.

No sólo las conclusión de las personas vierten la luz en los puntos más tempranos del revelado cuando las células están tomando rápidamente decisiones sobre qué hacer para construir un embrión, allí son también implicaciones para entender qué pudo haber salido mal cuando el revelado falla o en las enfermedades que implican actividad de gen rota, incluyendo cáncer. También, sus resultados pudieron tener implicaciones para las terapias nuevas del cáncer, que podrían apuntar en las células en el revelado temprano del cáncer.

“Ahora conocemos más sobre el papel de las modificaciones de la histona en los promotores bivalentes y porqué son importantes para la activación apropiada de los genes,” decimos a Di Croce. “Está sin obstrucción que necesita ser un equilibrio entre las marcas activas y represivas para mantener la conformación colocada para la activación rápida, y ahora entendemos qué suceso cuando ese equilibrio cambia.

Fuente: http://www.crg.eu/en/news/when-chemical-tag-makes-difference-cell-fate-and-gene-expression