La recherche neuve propose le pouvoir des zebrafish en tant qu'outil pour la découverte de médicament contre le cancer

Le laboratoire de Léonard Zon, DM, à l'hôpital pour enfants de Boston a été longtemps intéressé à effectuer des cellules souche de sang dans la quantité pour des buts thérapeutiques. Recherchant une voie de déterminer leur présence dans les zebrafish, leur aller-au modèle de recherches, ils se sont tournés vers le gène de MYB, une borne des cellules souche de sang. Pour repérer les cellules, Joseph Mandelbaum, un candidat de PhD dans le laboratoire, a fixé une balise fluorescente verte à MYB, facilement visible dans les embryons transparents de zebrafish.

« C'était une ligne réelle de cheval de labour pour nous, » dit Zon, qui dirige le programme de recherche de cellule souche aux enfants de Boston.

La ligne a également l'objet de valeur prouvé pour découvrir des médicaments contre le cancer. En plus d'être une borne des cellules souche de sang, MYB est un oncogene.

Il y a environ cinq ans, Zon était chez un contact et un Jeff serendipitously contacté Kaufman de cancer, qui a été également intéressé à MYB. Kaufman a été excité pour entendre parler des zebrafish brillants par fluorescence du MYB de Zon, qui se reproduisent rapidement, peuvent être étudiés à l'écaille et sont étonnant assimilés aux êtres humains génétiquement. Il a demandé si Zon avait jamais entendu parler du carcinome adénoïde kystique -- et une collaboration était née.

Désignation d'objectifs d'un gestionnaire de cancer

Kaufman avait fondé la fondation de recherches de carcinome adénoïde kystique avec son épouse, Marnie, en 2005, après qu'il ait ressenti un morceau sous son menton et ait été diagnostiqué avec le rare, malignité souvent mortelle. (le CRNA commence habituellement dans les glandes salivaires, mais peut également apparaître dans le larynx, la trachée, le presse-étoupe lacrymal, le sein et la vulve.) Trouvant la recherche actuelle très petite sur le CRNA, la fondation a commencé à produire des dépôts de tissu et à financer des études.

« Ce que nous avons appris sur 12 à 13 ans est que MYB est le gestionnaire principal du CRNA, » Kaufman dit. Il a demandé Zon, « vous vous pensez pourriez couper le gène de MYB en donnant des produits chimiques à vos zebrafish ? »

Zon et ses collègues ont décidé d'essayer, avec la fondation fournissant le support de concession. Leurs découvertes, la semaine dernière rapportée dans le tourillon de la médecine expérimentale, ont étendu le travail préparatoire pour un test clinique dans les patients avec le CRNA au Dana-Farber Cancer Institute. Plus grand, ils proposent le pouvoir des zebrafish comme outil pour la découverte de médicament contre le cancer.

Arrêter le vert

En dépit de plus de 30 tests cliniques de la phase II depuis 1985, il n'y a aucun régime normal de chimiothérapie ou de médicament pour le CRNA. Environ la moitié de tous les patients développent la maladie métastatique, et aucune pharmacothérapie n'a été montrée pour prolonger la survie générale ou progressive étape.

Zon, Mandelbaum et collègues ont installé un système de dépistage des drogues de haut-débit. Ils ont chargé les blastomeres minuscules de zebrafish -- embryons très tôt se composant juste de quelques cellules -- dans 384 plaques bonnes. Des gènes du MYB de chaque embryon ont été étiquetés avec la protéine fluorescente verte. L'équipe alors a systématiquement exposé les blastomeres à 3.840 petites molécules. Utilisant un système robotisé de représentation de cellules, elles ont examiné pour voir si n'importe quel produit chimique « coupait le vert. »

« Nous pourrions avoir fait l'écran dans les embryons entiers, mais le système de culture cellulaire était tellement plus rapide, » dit Zon. « Nous pouvions faire un écran en six mois, contre ce qui pourrait avoir pris 1 1/2 ans avec les embryons entiers. »

En fin de compte, 22 produits chimiques ont coupé MYB, dont l'acide rétinoïque ou les dérivés de l'acide rétinoïque étaient les plus efficaces. L'acide rétinoïque, le plus connu comme traitement de l'acné, est un dérivé de vitamine A.

Ralentissement de la croissance tumorale

L'efficacité de l'acide rétinoïque validé encore d'équipe en cellules tumorales humaines. Puisque personne n'a pu produire une lignée cellulaire viable de CRNA, l'équipe s'est tournée vers une ligne humaine de leucémie myéloïde, qui exprime également MYB aux hauts niveaux. L'acide rétinoïque downregulated non seulement MYB, mais a fait ainsi dans un délai de juste une heure.

En conclusion, par la fondation, l'équipe a collaboré avec la thérapeutique accélérée par Texas du sud de recherches (START) pour vérifier l'acide rétinoïque dans des modèles de « primagraft » -- les souris sous tension portant des tumeurs ont dérivé des patients réels de CRNA. Elles ont montré cette croissance tumorale ralentie d'acide rétinoïque (particulièrement, une préparation ATRA appelé).

« Avec la tumeur, l'accélérateur est complètement vers le bas, » dit Zon. « Quand vous donnez l'acide rétinoïque, il prend le pied hors de la pédale. »

En conclusion, l'équipe établie comment l'acide rétinoïque fonctionne. Au CRNA, un réarrangement de chromosome porte MYB à côté d'un autre gène, le NFIB, qui a une région de « amplificateur ». Les gènes grippent ensemble et l'amplificateur du NFIB fait coincer MYB « en circuit, » ainsi de plus en plus de l'oncogene est effectué dans la cellule. Mais le groupe de Zon a constaté que quand les récepteurs de l'acide rétinoïque des cellules sont déclenchés par l'acide rétinoïque, ils grippent à l'amplificateur de NFIB et a arrêté la plupart de production de MYB.

Le « travail de Len est incroyablement passionnant, parce que c'est réellement le premier médicament qui semble viser directement MYB, et nous réellement n'avons eu aucun médicament avant lequel a effectivement fait cela, » dit Kaufman. « Par nos modèles précliniques de programme et de souris de dépistage des drogues de CRNA, nous avons examiné plus de 100 médicaments anticancéreux, et nous avons très rarement vu un médicament aussi actif que l'acide rétinoïque. »

Test clinique sur le paquet

Mandelbaum et Zon, une partie de la Division de l'hématologie/oncologie aux enfants de Boston et Dana-Farber, ont présenté les résultats d'étude à un contact des oncologistes de tête et de col de Dana-Farber. Ils ont été également excités. « Nous sommes tous d'accord de faire un test clinique, » dit Zon.

Source : https://vector.childrenshospital.org/2018/09/zebrafish-reveal-potential-cancer-treatments/