La nueva investigación sugiere la potencia de zebrafish como herramienta para el descubrimiento del medicamento para el cáncer

El laboratorio de Leonard Zon, Doctor en Medicina, en el hospital de niños de Boston ha estado interesado de largo en la fabricación de las células madres de la sangre en la cantidad para los propósitos terapéuticos. Buscando una manera de probar para su presencia en zebrafish, su ir-a modelo de la investigación, giraron al gen de MYB, un marcador de las células madres de la sangre. Para observar las células, José Mandelbaum, candidato del doctorado en el laboratorio, sujetó una etiqueta fluorescente verde a MYB, fácilmente visible en embriones transparentes de los zebrafish.

“Era una línea real del caballo de labranza para nosotros,” dice a Zon, que dirige el programa de investigación de la célula madre en los niños de Boston.

La línea también ha probado el objeto de valor para descubrir los medicamentos para el cáncer. Además de ser un marcador de las células madres de la sangre, MYB es un oncogene.

Hace aproximadamente cinco años, Zon estaba en una reunión y un Jeff casual encontrado Kaufman del cáncer, que también estuvo interesado en MYB. Excitaron a Kaufman para oír hablar los zebrafish del MYB de Zon que eran fluorescentes, que se reproducen rápidamente, se pueden estudiar en la escala y son asombrosamente similares a los seres humanos genético. Él preguntó si Zon había oído hablar nunca de carcinoma enquistado adenoideo -- y una colaboración nació.

Alcance de un impulsor del cáncer

Kaufman había fundado el asiento de investigación enquistado adenoideo del carcinoma con su esposa, Marnie, en 2005, después de que ella aserrara al hilo un terrón bajo su jawline y fuera diagnosticada con el raro, malignidad a menudo mortal. (el CRNA comienza generalmente en las casquillos del prensaestopas salivales, pero puede también aparecer en la laringe, la tráquea, la casquillo del prensaestopas lacrimal, el pecho y la vulva.) Encontrando la investigación en curso muy pequeña sobre el CRNA, el asiento comenzó a crear los depósitos del tejido y a financiar estudios.

“Qué hemos aprendido durante 12 a 13 años somos que MYB es el impulsor principal del CRNA,” Kaufman dice. Él pidió Zon, “usted le piensa podría apagar el gen de MYB dando las substancias químicas a sus zebrafish?”

Zon y sus colegas acordaron intentar, con el asiento proporcionando el apoyo de la concesión. Sus conclusión, denunciadas la semana pasada en el gorrón del remedio experimental, han puesto la base para una juicio clínica en pacientes con el CRNA en el Dana-Farber Cancer Institute. Más ampliamente, sugieren la potencia de zebrafish como herramienta para el descubrimiento del medicamento para el cáncer.

Apagar el verde

A pesar de más de 30 juicios clínicas de la fase II desde 1985, no hay régimen estándar de la quimioterapia o de la droga para el CRNA. Alrededor la mitad de todos los pacientes desarrolla enfermedad metastática, y no se ha mostrado ninguna medicación para prolongar supervivencia total o progresión-libre.

Zon, Mandelbaum y los colegas fijaron un sistema de detección de la droga de la alto-producción. Cargaron blastómeras minúsculas de los zebrafish -- embriones muy tempranos que consisten en apenas algunas células -- en 384 placas bien. Los genes del MYB de cada embrión fueron marcados con etiqueta con la proteína fluorescente verde. Las personas entonces expusieron sistemáticamente las blastómeras a 3.840 pequeñas moléculas. Usando un sistema automatizado de la proyección de imagen de la célula, observaban para ver si cualquier substancia química “apagó el verde.”

“Habríamos podido hacer la pantalla en embriones enteros, pero el sistema del cultivo celular era tanto más rápido,” dice Zon. “Podíamos hacer una pantalla en seis meses, comparado con qué pudo haber tardado uno y medio años con los embriones enteros.”

En el extremo, 22 substancias químicas apagaron MYB, cuyo el ácido o los derivados retinóicos del ácido retinóico era los más potentes. El ácido retinóico, más conocido como tratamiento del acné, es un derivado de la vitamina A.

Reducción de incremento del tumor

La eficacia del ácido retinóico validado posterior de las personas en células humanas del tumor. Puesto que nadie ha podido crear una variedad de células viable del CRNA, las personas giraron a una línea humana de la leucemia mieloide, que también expresa MYB en los niveles. El ácido retinóico no sólo downregulated MYB, pero hizo tan en el plazo de apenas una hora.

Finalmente, a través del asiento, las personas colaboraron con terapéutica acelerada Tejas del sur de la investigación (START) para probar el ácido retinóico en modelos del “primagraft” -- los ratones vivos que soportaban tumores derivaron de pacientes reales del CRNA. Mostraron ese incremento reducido retinóico del tumor del ácido (específicamente, una preparación llamada ATRA).

“Con el tumor, el acelerador está hasta el final hacia abajo,” dice Zon. “Cuando usted da el ácido retinóico, toma el pie del pedal.”

Finalmente, las personas resueltas cómo el ácido retinóico trabaja. En el CRNA, un cambio del cromosoma trae MYB adyacente a otro gen, NFIB, que tiene una región del “reforzador”. Los genes vinculan y el reforzador de NFIB hace MYB conseguir adherido “conectado,” del oncogene se hace tan cada vez más en la célula. Pero el grupo de Zon encontró que cuando los receptores ácidos retinóicos de la célula son accionados por el ácido retinóico, atan a NFIB el reforzador y cerró la mayoría de la producción de MYB.

El “trabajo de Len es increíblemente emocionante, porque ésta es realmente la primera droga que aparece apuntar directamente MYB, y no hemos tenido realmente ninguna droga antes de la cual haya hecho eficazmente eso,” decimos a Kaufman. “A través de nuestros modelos preclínicos del programa y del ratón de cribado de la droga del CRNA, hemos revisado sobre 100 agentes anticáncer, y hemos visto muy raramente una droga tan activa como el ácido retinóico.”

Juicio clínica en cubierta

Mandelbaum y Zon, parte de la división de hematología/oncología en los niños de Boston y Dana-Farber, presentaron los resultados del estudio en una reunión de los oncólogos de la culata de cilindro y del cuello de Dana-Farber. Eran igualmente emocionados. “Estamos todos en el acuerdo de hacer una juicio clínica,” dice Zon.

Fuente: https://vector.childrenshospital.org/2018/09/zebrafish-reveal-potential-cancer-treatments/