Les chercheurs trouvent une voie nouvelle de taquiner à l'extérieur le facteur clé impliqué dans la maturation de muscle cardiaque

Les scientifiques autour du monde avaient essayé de remplacer le tissu cardiaque endommagé utilisant les cellules myocardiques laboratoire-effectuées (cardiomyocytes), les injectant dans le coeur ou appliquant des corrections lacées par les cellules. Mais les résultats avaient déçu jusqu'à présent.

« Si vous effectuez des cardiomyocytes dans une assiette à partir des cellules souche pluripotent, ils engraft au coeur et muscle de forme, » dit l'unité centrale de William, DM, directeur de recherche cardiovasculaire fondamentale et de translation à l'hôpital pour enfants de Boston. « Mais le muscle ne fonctionne pas très bien parce que les myocytes sont coincés à une étape immature. »

Comment les cardiomyocytes que nous commençons à développer avant que la naissance aillent bien aux cellules myocardiques adultes vigoureusement de adjudication n'a pas été bien compris.

« Je pense qu'il y a des voies spécifiques de signalisation qui règlent ce procédé, que nous n'avons pas pu reproduire dans une assiette, » dit l'unité centrale.

Omissions sélectrices

L'étude de la maturation de cardiomyocyte chez les souris sous tension a été également provocante. Les études antérieures ont essayé de concevoir génétiquement des souris avec différents gènes « assommés » dans leur muscle cardiaque pour figurer à l'extérieur lesquels sont exigés. Mais la perte complète d'un gène entraîne souvent le dysfonctionnement du coeur entier, que lui-même peut nuire la maturation. D'ailleurs, la multiplication des tensions multiples des souris « knockout » avec différents gènes effacés est une procédure chère et longue.

Dans l'étude neuve le 21 septembre publié dans des transmissions de nature, unité centrale et collègues a dérivé ces barrières. Utilisant les souris sous tension et la technologie de retouche du gène CRISPR/Cas9, elles ont taquiné à l'extérieur un facteur clé impliqué dans la maturation de muscle cardiaque d'une voie neuve et nouvelle.

La beauté de leur approche est double. D'abord, elle a exigé juste une tension de souris qui exprime l'enzyme Cas9, ajoutée à un virus qui dirige Cas9 pour effacer un gène spécifique. Pour viser différents gènes, les chercheurs ont simplement apporté de petites modifications au virus.

« Nous pouvions vérifier 10 gènes potentiels d'intérêt dans un délai de 10 semaines, » dit l'unité centrale.

En second lieu, plutôt qu'effacent le gène en chaque cellule, les chercheurs a injecté le virus tels qu'approximativement 1 en chaque 10 cellules myocardiques était affecté. Cette configuration de la distribution de « mosaïque » a permis au muscle cardiaque inchangé de continuer le fonctionnement. L'équipe pourrait alors étudier les cellules myocardiques mutées séparé.

Développement de réglementation de muscle cardiaque

Un facteur, connu sous le nom de facteur de réaction de sérum (SRF), a apparu comme régulateur principal de la maturation de cardiomyocyte. Quand le gène de Srf a été effacé dans le muscle cardiaque des souris nouveau-nées d'une mode de mosaïque, beaucoup d'aspects de la maturation ont été perturbés.

Dans la normale, des myocytes matures, les structures contractiles fondamentales, connues sous le nom de sarcomères, sont hautement dispensés. Mais dans les myocytes de mutant, les sarcomères sont devenus désorganisés. En outre, les cellules normales développent les tubules transverses, les structures importantes qui aident à combiner la contraction de sarcomère. Celles-ci aussi ont été grand perturbées dans les myocytes de mutant. En conclusion, les mitochondries, qui fournissent l'énergie et sont normalement rangées à côté des sarcomères de mode brique brique, étaient spectaculaire réduites dans la taille et numérotent.

Dans d'autres expériences, l'équipe a prouvé que SRF réglemente l'activité du multiple d'autres gènes, y compris les gènes critiques de sarcomère, dans les cardiomyocytes immatures, mais pas dans les cardiomyocytes matures. Ils pensent que SRF reçoit les signes du reste de la cellule qui le mettent en alerte pour accomplir un programme d'organisme principal pendant la maturation.

En conclusion, l'unité centrale et les collègues ont prouvé que les sarcomères eux-mêmes doivent être correctement assemblés pour d'autres aspects de la maturation pour se produire. « Nous avons appris que les sarcomères ne sont pas simplement importants pour la contraction, mais conduisons probablement le programme de maturation, » dit l'unité centrale.

En effectuant des cellules de coeur grandissez

De façon générale, les résultats sembleraient proposer que si vous pourriez juste trouver une voie d'amplifier SRF, vous pourriez obliger les cellules myocardiques laboratoire-effectuées à grandir. Mais ce n'était pas que simple : Quand SRF sur-a été exprimé, les cellules ont regardé les mêmes que ceux sans SRF tous.

Et cela a installé le prochain objectif du laboratoire.

Les « cellules semblent très sensibles au niveau de SRF, » dit l'unité centrale. « Vous ne pouvez pas manipuler probablement SRF lui-même. Vous devez comprendre ce qui le règle en amont. »