La collection repurposing de médicament neuf de ReFRAME offre l'espoir pour traiter les maladies importantes

Tous les ans, les millions de gens mondiaux souffrent des maladies infectieuses potentiellement fatales qui laissent souvent des survivants faisant face à une vie des problèmes de santé relatifs. Mais que si les médicaments contre de telles maladies existaient déjà mais personne l'a connue ?

Les scientifiques chez Calibr, une division à but non lucratif de découverte de médicaments de recherche de Scripps, explorent maintenant cette question utilisant une bibliothèque considérable qu'ils ont établie de presque tous les médicaments existants de petite molécule avérés appropriés pour l'usage direct chez l'homme.

Les scientifiques de Calibr emploient ce ramassage, ReFRAME appelé, pour recenser les médicaments existants qui se montrent pour traiter prometteur les maladies importantes. En raison de cette initiative de ReFRAME, deux médicaments approuvés par le FDA déjà sont vérifiés dans les tests cliniques--un comme demande de règlement pour la tuberculose et des des autres pour les espèces de cryptosporidium de parasite, une cause importante de diarrhée sévère--chez seulement quelques années courtes des scientifiques de Calibr découvrant leur installation. Ce contraste avec les chronologies beaucoup plus longues qui gênent souvent le développement neuf de médicament.

Maintenant, dans une autre réussite tôt du projet et de la démonstration de son pouvoir de trouver rapidement des traitements nouveaux indispensables, les chercheurs de Calibr avaient l'habitude ReFRAME pour recenser deux composés complémentaires qui dans le contrôle préliminaire ont semblé efficaces contre des espèces de cryptosporidium. Les résultats de l'étude neuve de cryptosporidium étaient cette semaine rapportée dans les démarches de l'académie nationale des sciences.

« ReFRAME prend le concept du choc de accélération sur des patients par les médicaments existants repurposing à un niveau neuf, potentiel grand de offre pour trouver des traitements indispensables plus rapidement et de manière rentable, » dit Peter Schultz, PhD, Président et Directeur Général de recherche de Scripps et Calibr, qui est l'un des chercheurs de fil sur le projet de ReFRAME. « Les médicaments que nous avons assemblés dans ReFRAME ont été déjà montrés le coffre-fort chez l'homme, leur effectuant un moyen incroyablement précieux pour aborder des endroits du besoin médical imprévisible urgent, particulièrement les maladies tropicales négligées. »

Pour construire ReFRAME, les chercheurs de Calibr ont recueilli des caractéristiques sur plus de 12.000 médicaments de petite molécule en combinant trois bases de données commerciales très utilisées de médicament (intégrité de Clarivate, GVK Excelra GoStar et Citeline Pharmaprojects), qui sont type employées par les compagnies pharmaceutiques et biotechnologiques pour évaluer la recherche et développement de médicament de concurrence et de guide. Les chercheurs de Calibr ont également extrait des limages de brevet les candidats de médicament qui n'avaient pas encore atteint ces bases de données mais qui pourrait retenir le potentiel comme traitements pour les maladies en dehors de leurs signes thérapeutiques originels. Avec ces caractéristiques à disposition, Calibr a lancé une campagne massive pour obtenir les échantillons matériels de tous les composés, y compris l'achat d'environ 7.000 composés et la synthèse chimique de novo d'environ 5.000 composés, un projet ce les environ 500 pharmaciens impliqués sur une période de dix-huit mois. Des quantités suffisantes ont été produites pour activer des centaines d'essais en laboratoire au cours des années à venir, les deux chez Calibr, la recherche de Scripps, et des organismes d'associé dans le monde entier.

« ReFRAME a été développé comme moyen neuf singulier pour la communauté globale de découverte de médicaments de santé et est le plus grand et la collection repurposing la plus complète procurable, » dit Arnab Chatterjee, PhD, vice-président de chimie médicinale chez Calibr et chercheur de fil sur le projet. « En plus de consolider des composés des collections existantes multiples, nous avons synthétisé environ 5.000 molécules qui ne sont pas disponibles dans le commerce--de ce que nous avons recensé les deux coups neufs contre le cryptosporidium. »

Les médicaments qui ont été précédemment vérifiés pour la sécurité chez l'homme pour offrir un principal avantage par rapport aux composés neufs, comme temps et coût de conduire des essais précliniques chez les animaux et des essais tôt chez l'homme représente un obstacle majeur à porter les médicaments neufs à la clinique. Repurposing un médicament existant peut surmonter ces barrages, de manière significative abaissant le coût et le temps requis pour développer une voie neuve d'éviter ou traiter une maladie.

Repurposing dope, cependant, n'est pas aussi simple qu'il retentit. Avant ReFRAME, l'information sur les médicaments existants a été écartée en travers des bases de données multiples. De même, il y avait aucun, source complète des échantillons des composés réels de médicament, ainsi le rassemblement des milliers de composés pour vérifier contre n'importe quelle maladie donnée était un défi logistique significatif. L'équipe de Calibr a également synthétisé les dérivés proches de beaucoup de médicaments connus et les a inclus dans la collection, fournissant un moyen important pour examiner des analogues multiples des molécules pour des applications thérapeutiques.

« En combinant trois ensembles de données commerciaux différents et renseignement significatif de brevet, nous avons recensé beaucoup de seuls composés qui n'ont été jamais rassemblés en une place, » dit Jeff Janes, PhD, un investigateur principal chez Calibr et co-auteur sur le papier.

Les deux premiers médicaments recensés pour le potentiel repurposing utilisant ReFRAME étaient le clofazimine de médicament de lèpre et l'auranofin de médicament d'arthrite. Calibr collabore avec l'université de Washington, qui prend en charge un test clinique de la phase 2A au Malawi, et du Bill et de la fondation de Melinda Gates pour étudier la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité du clofazimine dans la demande de règlement de la cryptosporidiose dans les patients séropositifs. Auranofin actuel est vérifié comme demande de règlement possible pour la tuberculose dans un test clinique ayant lieu en Afrique du Sud.

Dans leur étude neuve, les scientifiques de Calibr avaient l'habitude l'installation d'examen critique du haut-débit de l'institut pour vérifier chacun des 12.000 composés contre le cryptosporidium, un parasite un-celled que les courses à l'intestin grêle et aux trous dans l'intestin murent entraîner la diarrhée sévère.

Des options approuvées actuelles de demande de règlement pour l'infection de cryptosporidium sont limitées à seulement un médicament, le nitazoxanide, qui a le pouvoir modeste et est inutile dans les patients présentant les systèmes immunitaires compromis. Les médicaments existants de Repurposing portaient en appel en particulier, car peu de recherche de découverte de médicaments visant le parasite a en raison eu lieu d'un manque de médicaments se développants d'intérêt commercial contre l'agent pathogène.

Dans leur étude, les scientifiques de Calibr ont mis les parasites dans les milliers de petites chambres et les ont dosées avec des échantillons des médicaments pour déterminer quels composés les ont détruits. Les médicaments qui ont détruit le cryptosporidium dans les chambres étaient alors donnés aux souris infectées avec le parasite, et à deux médicaments, VB-201 (CI-201) et ASP-7962, efficace prouvé à traiter les infections chez les animaux. Les chercheurs pouvaient déménager de recenser les composés aux études des animaux en environ deux mois, une avance remarquablement rapide d'une phase de recherche de découverte de médicaments à l'autre.

« Ces deux composés se montrent pour fournir la thérapeutique pour viser prometteur le parasite et pas simplement les sympt40mes, » dit le cas McNamara, PhD, un investigateur principal chez Calibr et co-auteur sur le papier. « S'ils prouvent efficace à traiter cette maladie chez l'homme, elle pourrait influencer les durées des millions de gens mondiaux. »

Les chercheurs de Calibr planification pour continuer d'ajouter les composés complémentaires à ReFRAME et espèrent trouver des médicaments dans le ramassage qui peut repurposed comme traitements à d'autres maladies infectieuses qui sont répandues dans le monde en voie de développement. Ils ont également développé un portail de caractéristiques d'ouvert-accès pour partager les résultats de leurs expériences d'examen critique de ReFRAME avec d'autres chercheurs pour encourager la revue complémentaire et pour maximiser le choc du ramassage d'examen critique.