La raccolta repurposing della nuova droga di ReFRAME offre la speranza per il trattamento delle malattie importanti

Ogni anno, milioni di persone universalmente soffrono dalle malattie infettive potenzialmente interne che lasciano spesso i superstiti che affrontano una vita dei problemi sanitari relativi. Ma che cosa se le droghe contro tali malattie già esistessero ma nessuno lo ha conosciuto?

Gli scienziati a Calibr, una divisione senza scopo di lucro di scoperta della droga della ricerca di Scripps, ora stanno esplorando quella domanda facendo uso di estesa libreria che hanno costruito di quasi tutte le droghe attuali della piccolo-molecola indicate per essere appropriati per uso diretto in esseri umani.

Gli scienziati di Calibr stanno usando questa raccolta, chiamata ReFRAME, per identificare le droghe attuali che mostrano la promessa per il trattamento delle malattie importanti. Grazie a questa iniziativa di ReFRAME, due droghe approvate dalla FDA già stanno provande nei test clinici--uno come trattamento per la tubercolosi ed un altro per le speci di Cryptosporidium del parassita, una causa importante di diarrea severa--presso soltanto alcuni brevi anni di scienziati di Calibr che scoprono la loro utilità. Ciò è contrariamente alle cronologie molto più lunghe che ostacolano spesso il nuovo sviluppo della droga.

Ora, in un altro successo iniziale del progetto e della dimostrazione della sua potenza trovare rapidamente le terapie innovarici tanto necessarie, i ricercatori di Calibr hanno utilizzato ReFRAME per identificare due composti supplementari che in prova preliminare sono sembrato efficaci contro le speci di Cryptosporidium. I risultati di nuovo studio di Cryptosporidium sono stati riferiti questa settimana negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

“ReFRAME cattura il concetto di impatto accelerante sui pazienti attraverso le droghe attuali repurposing ad un nuovo livello, potenziale grande d'offerta per l'individuazione delle terapie tanto necessarie più rapidamente ed in modo redditizio,„ dice Pete Schultz, PhD, presidente e direttore generale della ricerca di Scripps e Calibr, che è uno dei ricercatori del cavo sul progetto ReFRAME. “Le droghe che abbiamo montato in ReFRAME già sono state indicate la cassaforte in esseri umani, rendenti loro una risorsa incredibilmente apprezzata per affrontare le aree di bisogno medico insoddisfatto urgente, particolarmente hanno trascurato le malattie tropicali.„

Per costruire ReFRAME, i ricercatori di Calibr hanno riunito i dati su più di 12.000 droghe della piccolo-molecola combinando tre database commerciali ampiamente usati della droga (integrità di Clarivate, GVK Excelra GoStar e Citeline Pharmaprojects), che sono usati tipicamente dalle società di Biotech e farmaceutiche per valutare ricerca e sviluppo della droga della guida e della concorrenza. I ricercatori di Calibr egualmente hanno estratto gli archivari di brevetto i candidati della droga che ancora non avevano raggiunto questi database ma che potrebbe tenere il potenziale come terapie per le malattie fuori delle loro indicazioni terapeutiche originali. Con questi dati a disposizione, Calibr ha lanciato una campagna massiccia per ottenere i campioni fisici di tutti composti, compreso l'approvvigionamento di circa 7.000 composti e la sintesi chimica di de novo di circa 5.000 composti, un progetto che ha fatto partecipare intorno 500 chimici su un periodo di 18 mesi. Le quantità sufficienti sono state generate per permettere alle centinaia di prove di laboratorio nel corso dei prossimi anni, entrambe a Calibr, alla ricerca di Scripps ed alle organizzazioni del partner intorno al globo.

“ReFRAME è stato sviluppato come nuova risorsa singolare per la comunità globale di scoperta della droga di salubrità ed è il più grande e raccolta repurposing più completa disponibile,„ dice Arnab Chatterjee, PhD, vice presidente di chimica medicinale a Calibr e ricercatore del cavo sul progetto. “Oltre a consolidare i composti dalle collezioni attuali multiple, abbiamo sintetizzato intorno 5.000 molecole che non sono disponibili nel commercio--da cui abbiamo identificato i due nuovi colpi contro Cryptosporidium.„

Le droghe che precedentemente sono state provate a sicurezza in esseri umani per offrire un vantaggio importante sopra i nuovi composti, come il periodo ed il costo di conduzione le prove precliniche in animali e delle prove iniziali in esseri umani rappresenta una transenna importante a portare le nuove droghe alla clinica. Repurposing una droga attuale può superare queste barriere, significativamente abbassando il costo ed il tempo richiesto per sviluppare un nuovo modo impedire o trattare una malattia.

Repurposing droga, tuttavia, non è semplice quanto sonda. Prima di ReFRAME, le informazioni sulle droghe attuali sono state sparse attraverso i database multipli. Similmente, c'era nessun, sorgente completa dei campioni dei composti reali della droga, in modo da raccogliere migliaia di composti per provare contro tutta la malattia data era una sfida logistica significativa. Il gruppo di Calibr egualmente ha sintetizzato i derivati vicini di molte droghe conosciute e le ha incluse nella raccolta, fornente una risorsa importante per la schermatura degli analoghi multipli delle molecole per le applicazioni terapeutiche.

“Per la combinazione tre insiemi di dati commerciali differenti e dell'intelligenza significativa di brevetto, abbiamo identificato molti composti unici che non sono stati raccolti mai in un posto,„ diciamo Jeff Janes, PhD, un ricercatore principale a Calibr e co-author sul documento.

Le prime due droghe identificate per potenziale che repurposing facendo uso di ReFRAME erano il clofazimine della droga della lebbra e il auranofin della droga di artrite. Calibr sta collaborando con l'università di Washington, che sta patrocinando un test clinico di fase 2A nel Malawi e Bill e le fondamenta di Melinda Gates per studiare la sicurezza, la tollerabilità, le farmacocinesi e l'efficacia del clofazimine nel trattamento del cryptosporidiosis in pazienti HIV positivi. Auranofin corrente sta provando come trattamento possibile a tubercolosi in un test clinico che ha luogo nel Sudafrica.

Nel loro nuovo studio, gli scienziati di Calibr hanno usato il impianto di vagliatura della alto-capacità di lavorazione dell'istituto per provare tutti e 12.000 i composti contro Cryptosporidium, un parassita un-celled che viaggia all'intestino tenue e gli alesaggi nell'intestino murano causare la diarrea severa.

Le opzioni approvate correnti del trattamento per l'infezione di Cryptosporidium sono limitate a soltanto una droga, nitazoxanide, che ha potenza modesta ed è inefficace in pazienti con i sistemi immunitari compromessi. Le droghe attuali di Repurposing stavano facendo appello a specialmente, poichè poca ricerca di scoperta della droga che mira al parassita ha avuto luogo dovuto una mancanza di droghe di sviluppo di interesse commerciale contro l'agente patogeno.

Nel loro studio, gli scienziati di Calibr hanno collocato i parassiti in migliaia di piccole camere e le hanno dosate con i campioni delle droghe per determinare quali composti le hanno uccise. Le droghe che hanno ucciso Cryptosporidium nelle camere poi sono state date ai mouse infettati con il parassita ed a due droghe, VB-201 (CI-201) e ASP-7962, hanno provato efficace a trattare le infezioni negli animali. I ricercatori potevano muoversi dall'identificazione dei composti verso gli studi sugli animali in circa due mesi, un avanzamento notevolmente rapido a partire da una fase di ricerca di scoperta della droga ad un altro.

“Questi due composti mostrano la promessa per la fornitura della terapeutica per l'ottimizzazione del parassita e non appena i sintomi,„ dice il caso McNamara, il PhD, un ricercatore principale a Calibr ed il co-author sul documento. “Se provano efficace a trattare questa malattia in esseri umani, potrebbe urtare le durate di milioni di persone universalmente.„

I ricercatori di Calibr pianificazione continuare ad aggiungere i composti supplementari a ReFRAME e stanno sperando di trovare le droghe nella raccolta che può essere repurposed come terapie ad altre malattie infettive che sono diffuse nei paesi in via di sviluppo. Egualmente hanno sviluppato un portale di dati di aperto Access per dividere i risultati dei loro esperimenti della selezione di ReFRAME con altri ricercatori per incoraggiare seguito supplementare e per massimizzare l'impatto della raccolta della selezione.