A coleção repurposing da droga nova de ReFRAME oferece a esperança para tratar doenças principais

Todos os anos, milhões de povos no mundo inteiro sofrem das doenças infecciosas potencial fatais que deixam frequentemente os sobreviventes que enfrentam uma vida de problemas de saúde relacionados. Mas que se as drogas contra tais doenças já existiram mas ninguém conheceu-a?

Os cientistas em Calibr, uma divisão não lucrativa da descoberta da droga da pesquisa de Scripps, estão explorando agora essa pergunta usando uma biblioteca que extensiva construíram de quase todas as drogas existentes da pequeno-molécula mostradas para ser apropriados para o uso directo nos seres humanos.

Os cientistas de Calibr estão usando esta coleção, chamada ReFRAME, para identificar as drogas existentes que mostram a promessa para tratar doenças principais. Em conseqüência desta iniciativa de ReFRAME, duas drogas aprovados pelo FDA estão sendo testadas já nos ensaios clínicos--um como um tratamento para a tuberculose e outro para o parasita Cryptosporidium spp., uma causa principal da diarreia severa--dentro somente de alguns anos curtos de cientistas de Calibr que descobrem seu serviço público. Isto é em contraste com os espaços temporais muito mais longos que impedem frequentemente a revelação nova da droga.

Agora, em um outro sucesso adiantado do projecto e da demonstração de sua potência encontrar rapidamente terapias novas tão necessárias, os pesquisadores de Calibr usaram ReFRAME para identificar dois compostos adicionais que no teste preliminar pareceram eficazes contra Cryptosporidium spp. Os resultados do estudo novo de Cryptosporidium foram relatados esta semana nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

“ReFRAME toma o conceito do impacto de aceleração em pacientes através das drogas existentes repurposing a um nível novo, grande potencial de oferecimento para encontrar terapias tão necessárias mais rapidamente e custo-eficaz,” diz Pete Schultz, PhD, presidente e director geral da pesquisa de Scripps e Calibr, que é um dos pesquisadores do chumbo no projecto de ReFRAME. “As drogas que nós montamos em ReFRAME têm sido mostradas já o cofre forte nos seres humanos, fazendo lhes um recurso incredibly valioso para abordar áreas da necessidade médica não satisfeita urgente, negligenciaram especialmente doenças tropicais.”

Para construir ReFRAME, os pesquisadores de Calibr recolheram dados em mais de 12.000 drogas da pequeno-molécula combinando três bases de dados comerciais amplamente utilizadas da droga (integridade de Clarivate, GVK Excelra GoStar e Citeline Pharmaprojects), que são usadas tipicamente por empresas farmacêuticas e de Biotech para avaliar a investigação e desenvolvimento da droga da competição e do guia. Os pesquisadores de Calibr igualmente minaram arquivamentos da patente os candidatos da droga que não tinham alcançado ainda estas bases de dados mas que pôde guardarar o potencial como terapias para doenças fora de suas indicações terapêuticas originais. Com estes dados à disposição, Calibr lançou uma campanha maciça para obter as amostras físicas de todos os compostos, incluindo a compra de aproximadamente 7.000 compostos e a síntese química de novo de aproximadamente 5.000 compostos, um projecto que envolvesse ao redor 500 químicos durante um período de 18 meses. As suficientes quantidades foram geradas para permitir ao redor do mundo centenas de análises laboratoriais sobre os anos seguintes, ambas em Calibr, pesquisa de Scripps, e organizações do sócio.

“ReFRAME foi desenvolvido como um recurso novo singular para a comunidade global da descoberta da droga da saúde e é o maior e a coleção repurposing a mais detalhada disponível,” diz Arnab Chatterjee, PhD, vice-presidente da química medicinal em Calibr e pesquisador do chumbo no projecto. “Além do que a consolidação de compostos das coleções existentes múltiplas, nós sintetizamos ao redor 5.000 moléculas que não são disponíveis no comércio--de qual nós identificamos as duas batidas novas contra Cryptosporidium.”

As drogas que têm sido testadas previamente para a segurança nos seres humanos para oferecer uma vantagem principal sobre compostos novos, como a época e o custo de conduzir experimentações pré-clínicas nos animais e experimentações adiantadas nos seres humanos representam um obstáculo principal a trazer drogas novas à clínica. Repurposing uma droga existente pode superar estas barreiras, significativamente abaixando o custo e o tempo exigidos para desenvolver uma maneira nova de impedir ou tratar uma doença.

Repurposing droga-se, contudo, não é tão simples quanto soa. Antes de ReFRAME, a informação em drogas existentes foi espalhada através das bases de dados múltiplas. Similarmente, havia nenhum, fonte detalhada de amostras dos compostos reais da droga, assim que recolher milhares de compostos para testar contra toda a doença dada era um desafio logístico significativo. A equipe de Calibr igualmente sintetizou derivados próximos de muitas drogas conhecidas e incluiu-as na coleção, fornecendo um recurso importante para selecionar analogues múltiplos das moléculas para aplicações terapêuticas.

“Combinando três séries de dados comerciais diferentes e a inteligência significativa da patente, nós identificamos muitos compostos originais que foram recolhidos nunca em um lugar,” dizemos Jeff Janes, PhD, um investigador principal em Calibr e co-autor no papel.

As primeiras duas drogas identificadas para o potencial que repurposing usando ReFRAME eram o clofazimine da droga da lepra e o auranofin da droga da artrite. Calibr está colaborando com a universidade de Washington, que está patrocinando um ensaio clínico da fase 2A em Malawi, e do Bill e da fundação de Melinda Gates para estudar a segurança, a tolerabilidade, as farmacocinética e a eficácia do clofazimine no tratamento do cryptosporidiosis em pacientes seropositivos. Auranofin está sendo testado actualmente como um tratamento possível para a tuberculose em um ensaio clínico que ocorre em África do Sul.

Em seu estudo novo, os cientistas de Calibr usaram a facilidade de selecção da alto-produção do instituto para testar todos os 12.000 compostos contra Cryptosporidium, um parasita um-celulado que os cursos ao intestino delgado e aos furos no intestino murassem a causa da diarreia severa.

As opções aprovadas actuais do tratamento para a infecção de Cryptosporidium são limitadas a somente uma droga, o nitazoxanide, que tem a potência modesta e é ineficaz nos pacientes com sistemas imunitários comprometidos. As drogas existentes de Repurposing estavam apelando particularmente, porque pouca pesquisa da descoberta da droga que visa o parasita tem ocorrido devido a uma falta de drogas se tornando do interesse comercial contra o micróbio patogénico.

Em seu estudo, os cientistas de Calibr colocaram os parasita nos milhares de câmaras pequenas e dosaram-nas com as amostras das drogas para determinar que compostos as mataram. As drogas que mataram Cryptosporidium nas câmaras foram dadas então aos ratos contaminados com o parasita, e às duas drogas, VB-201 (CI-201) e ASP-7962, provaram eficaz em tratar as infecções nos animais. Os pesquisadores podiam transportar-se de identificar os compostos aos estudos animais em aproximadamente dois meses, um avanço notàvel rápido de uma fase de pesquisa da descoberta da droga a outra.

“Estes dois compostos mostram a promessa para fornecer a terapêutica para visar o parasita e não apenas os sintomas,” diz o caso McNamara, PhD, um investigador principal em Calibr e co-autor no papel. “Se provam eficaz em tratar esta doença nos seres humanos, poderia impactar as vidas de milhões de povos no mundo inteiro.”

Os pesquisadores de Calibr planeiam continuar a adicionar compostos adicionais a ReFRAME e estão esperando encontrar drogas na coleção que pode ser repurposed como terapias a outras doenças infecciosas que são difundidas no mundo em desenvolvimento. Igualmente desenvolveram um portal dos dados do aberto-acesso para compartilhar dos resultados de suas experiências da selecção de ReFRAME com outros pesquisadores para incentivar a continuação adicional e para maximizar o impacto da coleção da selecção.