La colección repurposing de la nueva droga de ReFRAME ofrece la esperanza de tratar enfermedades importantes

Cada año, millones de gente por todo el mundo sufren de las enfermedades infecciosas potencialmente fatales que dejan a menudo a los sobrevivientes que hacen frente a un curso de la vida de los problemas de salud relacionados. ¿Pero qué si existieron las drogas contra tales enfermedades ya solamente nadie la conocía?

Los científicos en Calibr, una división no lucrativa del descubrimiento de la droga de investigación de Scripps, ahora están explorando esa pregunta usando una biblioteca extensa que han construido de casi todas las drogas existentes de la pequeño-molécula mostradas para ser apropiados para el uso directo en seres humanos.

Los científicos de Calibr están utilizando esta colección, llamada ReFRAME, para determinar las drogas existentes que muestran la promesa para tratar enfermedades importantes. Como resultado de esta iniciativa de ReFRAME, dos drogas aprobadas por la FDA se están probando ya en juicios clínicas--uno como tratamiento para la tuberculosis y otro para el parásito Cryptosporidium spp., una causa importante de la diarrea severa--dentro solamente de algunos años cortos de científicos de Calibr que descubren su utilidad. Esto está en contraste con las cronologías mucho más largas que obstaculizan a menudo el nuevo revelado de la droga.

Ahora, en otro éxito temprano del proyecto y de la demostración de su potencia de encontrar rápidamente terapias nuevas muy necesarias, los investigadores de Calibr utilizaron ReFRAME para determinar dos composiciones adicionales que en la prueba preliminar aparecían efectivas contra Cryptosporidium spp. Los resultados del nuevo estudio de Cryptosporidium fueron denunciados esta semana en procedimientos de la National Academy of Sciences.

“ReFRAME lleva el concepto de impacto acelerante en pacientes a través de las drogas existentes repurposing un nuevo nivel, gran potencial de ofrecimiento para encontrar terapias muy necesarias más rápidamente y de poco costo,” dice a Pete Schultz, doctorado, Presidente y Director General de la investigación de Scripps y Calibr, que es uno de los investigadores del guía en el proyecto de ReFRAME. “Las drogas que hemos montado en ReFRAME se han mostrado ya la caja fuerte en los seres humanos, haciéndoles un recurso increíblemente valioso para abordar áreas de la necesidad médica incumplida urgente, descuidaron especialmente enfermedades tropicales.”

Para construir ReFRAME, los investigadores de Calibr recopilaron datos sobre más de 12.000 drogas de la pequeño-molécula combinando tres bases de datos comerciales ampliamente utilizadas de la droga (integridad de Clarivate, GVK Excelra GoStar y Citeline Pharmaprojects), que son utilizadas típicamente por las compañías farmacéuticas y de Biotech para fijar la investigación y desarrollo de la droga de la competencia y de la guía. Los investigadores de Calibr también minaron las limaduras de la patente para los candidatos de la droga que todavía no habían alcanzado estas bases de datos pero que pudo llevar a cabo potencial como terapias para las enfermedades fuera de sus indicaciones terapéuticas originales. Con estos datos a disposición, Calibr puso en marcha una campaña masiva para obtener las muestras físicas de todas las composiciones, incluyendo la compra de cerca de 7.000 composiciones y la síntesis química de novo de cerca de 5.000 composiciones, un proyecto que implicó a alrededor 500 químicos durante un período de dieciocho meses. Las suficientes cantidades fueron generadas para habilitar centenares de pruebas de laboratorio en los próximos años, ambos en Calibr, la investigación de Scripps, y organizaciones del socio en el mundo entero.

“ReFRAME fue desarrollado como nuevo recurso singular para la comunidad global del descubrimiento de la droga de la salud y es el más grande y la colección repurposing más completa disponible,” dice Arnab Chatterjee, doctorado, vicepresidente de la química medicinal en Calibr e investigador del guía en el proyecto. “Además de consolidar composiciones de colecciones existentes múltiples, sintetizamos alrededor 5.000 moléculas que no son disponibles en el comercio--de cuál determinamos los dos nuevos golpes contra Cryptosporidium.”

Las drogas que se han probado previamente para el seguro en seres humanos para ofrecer una ventaja importante sobre nuevas composiciones, como la época y el costo de conducto juicios preclínicas en animales y juicios tempranas en seres humanos representan un obstáculo importante a traer las nuevas drogas a la clínica. Repurposing una droga existente puede superar estas barreras, importante bajando el costo y el tiempo requeridos para desarrollar una nueva manera de prevenir o de tratar una enfermedad.

Repurposing droga, sin embargo, no es tan simple como suena. Antes de ReFRAME, la información sobre las drogas existentes fue extendida a través de bases de datos múltiples. Semejantemente, había ningún, fuente completa de las muestras de las composiciones reales de la droga, así que el cerco de millares de composiciones para probar contra cualquier enfermedad dada era un reto logístico importante. Las personas de Calibr también sintetizaron los derivados cercanos de muchas drogas sabidas y las incluyeron en la colección, ofreciendo un recurso importante para revisar análogos múltiples de las moléculas para los usos terapéuticos.

“Combinando tres diversos conjuntos de datos comerciales e inteligencia importante de la patente, determinamos muchas composiciones únicas que nunca han cerco en un lugar,” decimos a Jeff Janes, doctorado, investigador principal en Calibr y co-autor en el papel.

Las primeras dos drogas determinadas para el potencial repurposing usando ReFRAME eran el clofazimine de la droga de la lepra y el auranofin de la droga de la artritis. Calibr está colaborando con la universidad de Washington, que está patrocinando una juicio clínica de la fase 2A en Malawi, y del Bill y del asiento de Melinda Gates para estudiar el seguro, la tolerabilidad, la farmacinética y la eficacia del clofazimine en el tratamiento del cryptosporidiosis en pacientes seropositivos. Auranofin se está probando actualmente como tratamiento posible para la tuberculosis en una juicio clínica que ocurre en Suráfrica.

En su nuevo estudio, los científicos de Calibr utilizaron la instalación de cribado de la alto-producción del instituto para probar las 12.000 composiciones contra Cryptosporidium, un parásito uno-celulado que los viajes al intestino delgado y a los calibres en el intestino emparedan causar diarrea severa.

Las opciones aprobadas actuales del tratamiento para la infección de Cryptosporidium se limitan a solamente una droga, el nitazoxanide, que tiene potencia modesta y es ineficaz en pacientes con los sistemas inmunes comprometidos. Las drogas existentes de Repurposing apelaban determinado, pues poca investigación del descubrimiento de la droga que apunta el parásito tiene ocurrida debido a una falta de drogas que se convierten del interés comercial contra el patógeno.

En su estudio, los científicos de Calibr colocaron los parásitos en millares de pequeñas cámaras y las dosificaron con las muestras de las drogas para determinar qué composiciones les mataron. Las drogas que mataron a Cryptosporidium en las cámaras entonces fueron dadas a los ratones infectados con el parásito, y a dos drogas, VB-201 (CI-201) y ASP-7962, probaron efectivo en tratar las infecciones en los animales. Los investigadores podían trasladarse desde determinar las composiciones a los estudios animales en cerca de dos meses, un avance notable rápido a partir de una fase de la investigación del descubrimiento de la droga a otra.

“Estas dos composiciones muestran la promesa para ofrecer la terapéutica para apuntar el parásito y no apenas los síntomas,” dice el caso McNamara, el doctorado, un investigador principal en Calibr y al co-autor en el papel. “Si prueban efectivo en tratar esta enfermedad en seres humanos, podría afectar las vidas de millones de gente por todo el mundo.”

Los investigadores de Calibr proyectan continuar el agregar de composiciones adicionales a ReFRAME y están esperando encontrar las drogas en la colección que se puede repurposed como terapias a otras enfermedades infecciosas que sean dispersas en el mundo en vías de desarrollo. También han desarrollado un portal de los datos del abierto-acceso para compartir los resultados de sus experimentos de la investigación de ReFRAME con otros investigadores para animar la continuación adicional y para maximizar el impacto de la colección de la investigación.