Au delà de BRCA : Amortissement épigénétique dans le cancer du sein

Thought LeadersProfessor William NewmanDirectorGreater Manchester Genomic Medicine Centre  

Une entrevue avec professeur William Newman, les MAMANS, FRCP, Ph.D., discutant sa découverte récente dans le domaine de la recherche sur le cancer de cancer du sein, et les options que ceci fournira pour les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein mais vérifient le négatif pour les mutations BRCA1/2.

Pouvez-vous veuillez se présenter et la recherche que vous effectuez à l'université de Manchester ?

J'ai été intéressé à l'essai de trouver les causes des états de santé hérités. Un de ceux avait fonctionné avec Gareth Evans, essayant de recenser pourquoi les femmes ont un haut risque de développer le cancer du sein dans les familles, en particulier à un jeune âge.

Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock

Parfois ceci est associé à d'autres types de cancer, et à d'autres fois avec le cancer du sein affectant les deux seins.

Nous savons que beaucoup de femmes avec très un à haut risque du cancer du sein ont une mutation dans le BRCA1 ou le gène BRCA2, mais il y a un certain nombre de femmes qui ne montrent aucun changement de ces gènes, dans la mesure où nous savons.

La raison pour laquelle vous pouvez avoir beaucoup de gens dans la même famille avec le cancer du sein à un jeune âge mais ne pouvez pas trouver qu'un changement du BRACA1 ou du gène BRACA2 nous a aboutis à commencer de la recherche dans pourquoi ce pourrait être, et les autres mécanismes qui pourraient exister.

Ce qu'épigénétique amortit ?

Un des mécanismes qui peuvent mener au cancer du sein est amortissement épigénétique. Ce n'est pas un changement de la séquence d'ADN, mais un changement à l'ADN d'une autre forme.

L'ADN fournit les informations qui préparent l'ARN, et l'ARN puis fournit des informations pour effectuer la protéine. Souvent, si vous avez une modification épigénétique, l'ARN n'est pas effectué comme elle devrait, et pour cette raison la protéine codée est dysfonctionnelle ou non effectuée du tout.

Pourquoi est-il important d'étudier l'amortissement épigénétique dans le cancer ?

Les gènes de cancer tombent dans deux groupes. Un groupe sont les oncogenes appelés, et ils sont trop actifs. Ils conduisent l'accroissement de la tumeur. Sont l'autre groupe ce que nous appelons des gènes suppresseur de tumeur. Ils sont les freins sur le cancer. Si vous enlevez les freins, le tissu se développe plus rapidement qu'il devrait faire former un cancer.

Un certain nombre de gènes que nous sommes intéressés entrer dans la catégorie de gène suppresseur de tumeur. Si ce gène suppresseur de tumeur ne fonctionne pas pendant qu'il devrait faire, alors qui peut mener à l'accroissement d'un cancer, ou augmentez l'accroissement d'un cancer.

Quand des gènes sont réussis de génération en génération, les modifications qui se produisent dans elles peuvent être héritées, augmentant le risque d'une personne développant un type de cancer particulier.

Habituellement, cette personne transporte une copie d'un changement de gène de chaque cellule dans leur fuselage. Les gènes suppresseur de tumeur sont en général récessifs dans leur action, ainsi la modification de gène devient seulement importante si quelque chose arrive à la deuxième copie du gène. Si la deuxième copie du gène est détruite ou subie une mutation, vous avez deux copies qui ne fonctionnent pas et ceci vous laisse avec un haut risque de développer le cancer.

Cellule cancéreuse. Lightspring - ShutterstockCrédit d'image : Lightspring/Shutterstock

Il y a un bon nombre de raisons pour lesquelles l'altération génétique héritée pourrait se produire, et il y a un bon nombre de raisons pour lesquelles cette deuxième modification de gène pourrait se produire.

Nous savons que l'amortissement épigénétique peut mener à la deuxième copie du gène ne fonctionnant pas. Ce n'est pas une modification héritée, il est juste quelque chose qui se produit en cellules d'une personne.

Ce qui se produit est qu'il y a une modification à un des produits chimiques fixés à l'ADN, et c'est essentiellement comme un interrupteur de lampe. Toute la séquence examine la même chose, mais le contact est arrêté, de sorte que le gène ne fonctionne pas comme il faudrait.

L'amortissement épigénétique a été trouvé dans un bon nombre de différents types de cancer, mais très rarement on l'a avéré hérité.

Il y a environ 10 ans, un groupe en Australie a prouvé que cet interrupteur on/off pourrait être hérité dans certains avec le cancer de l'intestin, mais on ne lui avait précédemment montré jamais dans le cancer du sein. Est ce ce que notre travail a continué pour montrer.

Pouvez vous veuillez décrire votre cancer du sein environnant de découverte récente.

Nous avons commencé à regarder la partie noncoding des gènes de BRCA (qu'est à dire le morceau du gène qui ne fournit pas directement les informations pour effectuer la protéine) pour voir s'il y avait des modifications épigénétiques qui pourraient mener à un changement de la manière dont les gènes fonctionnent.

Nous avons recensé relativement un petit nombre de familles où il y avait un bon nombre de gens affectés par le sein, ou ovarien, cancer à un jeune âge. Par le dépistage génétique nous n'avons pas recensé un changement du gène BRCA1 ou BRCA2.

La théorie était, l'un ou l'autre, ce pourrait être un changement d'un gène complet différent qui avait mené à leur état dans la famille, ou, ce pourrait être un changement du gène BRCA1 ou BRCA2 que notre technologie ne pouvait pas recenser.

Nous avons regardé la copie d'ARN du gène BRCA1 et avons constaté que les niveaux d'expression de l'ARN étaient beaucoup plus bas qu'ils devrions être. Cela nous a indiqué que quelque chose doit arriver au gène BRCA1, mais quand nous avons regardé la séquence, elle a examiné absolument fine.

Ce aboutissez-nous à penser pourrait là être quelque chose qui se produit dans l'interrupteur on/off au début du gène, qui est appelé le promoteur. À partir de là, nous avons commencé à examiner la configuration de méthylation.

Au début d'un gène, la séquence d'ADN est souvent AC suivi d'un G, et ce se répète. Ces c peuvent être modifiés d'une voie particulière en ajoutant un produit chimique les effectuant « méthylés ».

S'ils sont hautement méthylés, il signifie le gène est coupé, et s'ils ne sont pas méthylés, il signifie que le gène est branché. Pour la plupart des gènes le promoteur ONU-est méthylé, et permet au gène de fonctionner, mais si le promoteur de gène devient méthylé que des moyens qu'il a coupés.

Nous avons employé pyrosequencing appelé de technique, qui mesure la configuration de méthylation en travers du promoteur du BRCA1. Nous pouvions prouver que ceci a été très hautement méthylé, qui serait compatible avec le gène étant commuté hors circuit. C'est pourquoi les taux d'ARN étaient très bas.

Alors nous avons employé un autre bisulfite appelé de technique ordonnançant, qui a montré exact la même chose : le promoteur a été méthylé. Nous avons alors regardé d'autres membres de la famille qui a également eu le cancer du sein et trouvee l'exact la même configuration.

Il était clair que ce promoteur hypermethylated ait été hérité dans la famille. Est ce ce que nous appelons une modification épigénétique.

Quelle proportion de femmes avec le cancer du sein hérité estimez-vous être affecté par l'amortissement épigénétique ?

Nous pensons qu'environ un ou 1 1/2 pour cent de gens avec le cancer du sein hérité ont cette altération génétique. Cela est juste basé sur nos chiffres, mais il deviendra beaucoup plus clair quand d'autres groupes ont commencé à entreprendre cette analyse dans leurs propres cohortes patientes.

Nous soupçonnons que nous ayons recensé un changement de la séquence d'ADN, en dehors de du gène BRCA1, qui peut mener à ce changement du promoteur. Il est tout à fait possible qu'il y ait d'autres altérations génétiques se reposant en dehors de du gène qui pourrait également mener à cette configuration de hyperméthylation.

Nous ne saurons pas que jusqu'à ce que d'autres groupes aient entrepris l'analyse sur leurs échantillons soyez procurable à eux. Il est difficile puis de savoir, dans des nombres exacts, combien de gens qui égalise à en travers du pays.

Quelles options est-ce que ceci fournira pour les femmes qui sont au haut risque de développer le cancer du sein ?

Si nous pouvons recenser la modification spécifique de gène, ou le mécanisme génétique qui a mené au cancer du sein dans leur famille, alors nous pourrions offrir le contrôle à d'autres membres de la famille. Pour des femmes avec des antécédents familiaux de cancer du sein, ceci peut clarté, qu'ils soient au risque accru ou pas.

Déjà dans les deux familles que nous avons décrites dans notre recherche, nous avions entrepris le contrôle de plus jeune, en danger, membres de la famille. Pour certaines de ceux nous avons pu recenser qu'ils ne transportent pas cette hyperméthylation de promoteur, et pour cette raison ils ne sont pas à un risque accru de cancer du sein et n'ont besoin d'aucun suivi ou examen critique complémentaire.

Pour ces personnes qui transportent la modification de gène, puis vous peut être plus définitif au sujet du type d'examen critique, et de la régularité de ces bilan, du lequel ils pourraient avoir besoin. Ou, vous pouvez penser à ce qui d'autres interventions, en termes de réduction du risque, qui pourrait être appropriée pour elles. Nos patients auraient une discussion avec leur clinicien, ou conseiller, au sujet de ces différentes options.

Une personne avec le cancer du sein qui a cette altération génétique serait habilitée à la demande de règlement d'inhibition de PARP. C'est une demande de règlement neuve de type de cancer qui est particulièrement sensible dans les patients qui transportent un changement d'un gène de BRCA, à cause de son mécanisme particulier d'action.

Quelles sont les prochaines opérations pour votre recherche ?

Les prochaines opérations sont de voir comment cette altération génétique particulière pourrait mener au changement en marche et en arrêt du gène. Cela pourrait fournir nous des informations pas simplement sur ceci, mais également à d'autres modifications de gène qui pourraient alors mener à ce procédé. Nous sommes très désireux pour voir si ce type de mécanisme peut s'appliquer à d'autres gènes qui sont appropriés à différents types de cancer hérité.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Au sujet de professeur William Newman

Professeur William Newman Bill est professeur de médicament génomique de translation à l'université de Manchester et du directeur du centre génomique plus grand de médicament de Manchester basé à la confiance de fondation de l'université NHS de Manchester.

Ses intérêts principaux de recherches sont en s'appliquant des technologies génomiques neuves à la découverte de gène liée aux problèmes de santé hérités et comment l'information génétique peut rendre l'ordonnance de médicament plus sûre et plus efficace (pharmacognénétique).

Kate Anderton

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Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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