Além de BRCA: Silêncio epigenético no cancro da mama

Thought LeadersProfessor William NewmanDirectorGreater Manchester Genomic Medicine Centre  

Uma entrevista com professor William Newman, miliampère, FRCP, Ph.D., discutindo sua descoberta recente no campo da pesquisa de cancro da mama, e as opções que esta fornecerá para as mulheres que têm uns antecedentes familiares do cancro da mama mas testam o negativo para as mutações BRCA1/2.

Por favor podem você introduzir-se e a pesquisa que você se realiza na universidade de Manchester?

Eu fui interessado na tentativa encontrar as causas de normas sanitárias herdadas. Um daqueles tem trabalhado com o Gareth Evans, tentando identificar particularmente porque as mulheres têm um risco elevado de desenvolver o cancro da mama nas famílias, em uma idade nova.

Crédito de imagem: Lightspring/Shutterstock

Isto é associado às vezes com outros tipos de cancro, e outras vezes com o cancro da mama que afeta ambos os peitos.

Nós sabemos que muitas mulheres com muito um risco elevado de cancro da mama têm uma mutação no BRCA1 ou no gene BRCA2, mas há um número de mulheres que não mostram nenhuma mudanças naqueles genes, tanto quanto nós sabemos.

A razão pela qual você pode ter muitos povos na mesma família com cancro da mama em uma idade nova mas não pode encontrar que uma mudança no BRACA1 ou no gene BRACA2 nos conduziu a começar alguma pesquisa em porque aquela pôde ser, e os outros mecanismos que poderiam existir.

O que epigenético está silenciando?

Um dos mecanismos que podem conduzir ao cancro da mama é silêncio epigenético. Esta é uma não mudança na seqüência do ADN, mas uma mudança ao ADN em algum outro formulário.

O ADN fornece a informação que faz o RNA, e o RNA a seguir fornece a informação para fazer a proteína. Frequentemente, se você tem uma mudança epigenética, o RNA não é feito como deve, e conseqüentemente a proteína codificada é disfuncional ou não feita de todo.

Por que é importante estudar o silêncio epigenético no cancro?

Os genes do cancro caem em dois grupos. Um grupo é chamado oncogenes, e são overactive. Conduzem o crescimento do tumor. O outro grupo é o que nós chamamos genes de supressor do tumor. São os freios no cancro. Se você retira os freios, o tecido cresce mais rapidamente do que deve fazer a formação de um cancro.

Um número de genes que nós estamos interessados queda na categoria do gene de supressor do tumor. Se esse gene de supressor do tumor não trabalha enquanto deve fazer, a seguir que pode conduzir ao crescimento de um cancro, ou aumente o crescimento de um cancro.

Quando os genes são passados de geração em geração, as mudanças que ocorrem dentro delas podem ser herdadas, aumentando o risco de uma pessoa que desenvolve um tipo particular de cancro.

Geralmente, essa pessoa leva uma cópia de uma mudança do gene em cada pilha em seu corpo. Os genes de supressor do tumor são tipicamente recessivos em sua acção, assim que a mudança do gene torna-se somente importante se algo acontece à segunda cópia do gene. Se a segunda cópia do gene é perdida ou transformada, você tem duas cópias que não estão trabalhando e esta deixa-o com um risco elevado de desenvolver o cancro.

Célula cancerosa. Lightspring - ShutterstockCrédito de imagem: Lightspring/Shutterstock

Há uns lotes das razões pelas quais a mudança genética herdada pôde acontecer, e há uns lotes das razões pelas quais essa segunda mudança do gene pôde acontecer.

Nós sabemos que o silêncio epigenético pode conduzir à segunda cópia do gene que não trabalha. Não é uma mudança herdada, ele é apenas algo que acontece nas pilhas de uma pessoa.

O que acontece é que há uma mudança a um dos produtos químicos anexados ao ADN, e aquele é essencialmente como um interruptor da luz. Toda a seqüência olha o mesmos, mas o interruptor é desligado, de modo que o gene não trabalhe como ele deva.

O silêncio epigenético foi encontrado nos lotes de tipos diferentes do cancro, mas muito raramente encontrou-se para ser herdado.

Aproximadamente 10 anos há, um grupo em Austrália mostrou que este interruptor de ligar/desligar poderia ser herdado alguns povos com cancro das entranhas, mas tinha-se mostrado nunca previamente no cancro da mama. Aquele é o que nosso trabalho foi sobre mostrar.

Por favor pode você descrever seu cancro da mama circunvizinho da descoberta recente.

Nós começamos olhar a parte noncoding dos genes de BRCA (de que é o bit do gene que não fornece directamente a informação para fazer a proteína) para ver se havia alguma mudança epigenética que poderia conduzir a uma mudança na maneira que os genes trabalham.

Nós identificamos um número relativamente pequeno de famílias onde havia uns lotes dos povos afetados pelo peito, ou ovariano, cancro em uma idade nova. Com o teste genético nós não identificamos uma mudança no gene BRCA1 ou BRCA2.

A teoria era, qualquer um, poderia ser uma mudança em um gene completamente diferente que conduzisse a sua condição na família, ou, poderia ser uma mudança no gene BRCA1 ou BRCA2 que nossa tecnologia não podia identificar.

Nós olhamos a cópia do RNA do gene BRCA1 e encontramos que os níveis da expressão de RNA eram muito mais baixos do que eles devemos ser. Isso disse-nos que algo deve acontecer ao gene BRCA1, mas quando nós olhamos a seqüência, olhou absolutamente fino.

Esse conduza-nos ao pensamento poderia lá ser algo que acontece no interruptor de ligar/desligar no início do gene, que é chamado o promotor. De lá, nós começamos olhar no teste padrão do methylation.

No início de um gene, a seqüência do ADN é frequentemente corrente alternada seguida por um G, e esse repete-se. Aqueles c podem ser alterados em uma maneira particular adicionando um produto químico que faz os “misturados”.

Se são misturados altamente, significa o gene está desligado, e se não estão misturados, significa que o gene está ligado. Para a maioria de genes o promotor un-está misturado, e permite que o gene trabalhe, mas se o promotor do gene se torna misturado que meios que desligou.

Nós usamos uma técnica chamada pyrosequencing, que mede o teste padrão do methylation através do promotor de BRCA1. Nós podíamos mostrar que este estêve misturado muito altamente, que seria consistente com o gene que está sendo desligado. É por isso os níveis do RNA eram muito baixos.

Então nós usamos uma outra técnica chamada o bissulfito que arranja em seqüência, que mostrou exactamente a mesma coisa: o promotor foi misturado. Nós olhamos então outros membros da família que igualmente estêve com o cancro da mama e encontra o exacto o mesmo teste padrão.

Era claro que este promotor hypermethylated estava herdado dentro da família. Aquele é o que nós chamamos uma mudança epigenética.

Que proporção de mulheres com cancro da mama herdado você calcula para ser afectado pelo silêncio epigenético?

Nós pensamos que ao redor um ou um e um meio por cento dos povos com cancro da mama herdado tem esta mudança genética. Isso é baseado apenas em nossas figuras, mas tornar-se-á muito mais claro quando outros grupos começaram empreender esta análise dentro de suas próprias coortes pacientes.

Nós suspeitamos que nós identificamos uma mudança na seqüência do ADN, fora do gene BRCA1, que pode conduzir a esta mudança no promotor. É bastante possível que há outras mudanças genéticas que se sentam fora do gene que poderia igualmente conduzir a este teste padrão do hypermethylation.

Nós não saberemos que até que outros grupos empreendam a análise em suas amostras esteja disponível a elas. É difícil então saber, nos números exactos, quantos povos que iguala a em todo o país.

Que opções isto fornecerá para as mulheres que estão no risco elevado de desenvolver o cancro da mama?

Se nós podemos identificar a mudança específica do gene, ou o mecanismo genético que conduziu ao cancro da mama dentro de sua família, a seguir nós poderíamos oferecer o teste a outros membros da família. Para mulheres com uns antecedentes familiares do cancro da mama, isto pode claridade se estão no risco aumentado ou não.

Já dentro das duas famílias que nós descrevemos em nossa pesquisa, nós temos empreendido o teste de mais novo, em risco, membros da família. Para alguma daqueles nós pudemos identificar que não levam este promotor Hypermethylation, e conseqüentemente não estão em um risco aumentado de cancro da mama e não precisam nenhuma continuação ou selecção adicional.

Para aqueles indivíduos que o levam a mudança do gene, a seguir pode ser mais definitivo sobre o tipo de selecção, e a regularidade daqueles controles, que puderam exigir. Ou, você pode pensar sobre que outras intervenções, em termos da redução do risco, que pôde ser apropriada para ele. Nossos pacientes teriam uma discussão com seu clínico, ou conselheiro, sobre aquelas opções diferentes.

Uma pessoa com cancro da mama que tem esta mudança genética seria elegível para o tratamento da inibição de PARP. Este é um novo tipo de tratamento contra o cancro que é particularmente sensível nos pacientes que levam uma mudança em um gene de BRCA, devido a seu mecanismo particular da acção.

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Os passos seguintes são considerar como esta mudança genética particular poderia conduzir ao interruptor sobre e fora do gene. Isso poderia dar a nos a informação não apenas sobre este, mas igualmente a outras mudanças do gene que puderam então conduzir a este processo. Nós somos muito afiados ver se este tipo de mecanismo pode se aplicar a outros genes que são relevantes aos tipos diferentes de cancro herdado.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o professor William Newman

Professor William Newman Bill é professor da medicina Genomic Translational na universidade de Manchester e do director do centro Genomic maior da medicina de Manchester baseado na confiança da fundação da universidade NHS de Manchester.

Seus interesses principais da pesquisa consistem em aplicar tecnologias genomic novas à descoberta do gene associada com os problemas de saúde herdados e como a informação genética pode fazer a prescrição da droga mais segura e mais eficaz (pharmacogenetics).

Kate Anderton

Written by

Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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