Más allá de BRCA: El imponer silencio epigenético en cáncer de pecho

Thought LeadersProfessor William NewmanDirectorGreater Manchester Genomic Medicine Centre  

Una entrevista con profesor Guillermo Newman, mA, FRCP, Ph.D., discutiendo su descubrimiento reciente en el campo de la investigación del cáncer de pecho, y las opciones que ésta ofrecerá para las mujeres que tienen antecedentes familiares del cáncer de pecho pero prueban la negativa para las mutaciones BRCA1/2.

¿Pueden usted presentarse por favor y la investigación que usted realiza en la universidad de Manchester?

He estado interesado en intentar encontrar las causas de las condiciones de salud heredadas. Uno de ésos ha estado trabajando con Gareth Evans, intentando determinar porqué las mujeres tienen un de alto riesgo del cáncer de pecho que se convierte en familias, determinado en una edad joven.

Haber de imagen: Lightspring/Shutterstock

Esto se asocia a veces a otros tipos de cáncer, y a otras veces con el cáncer de pecho que afecta a ambos pechos.

Sabemos que muchas mujeres con un muy de alto riesgo del cáncer de pecho tienen una mutación en el BRCA1 o el gen BRCA2, pero hay varias mujeres que no muestran ninguna cambios en esos genes, por lo que sabemos.

La razón por la que usted puede tener mucha gente en la misma familia con el cáncer de pecho en una edad joven pero no puede encontrar que un cambio en el BRACA1 o el gen BRACA2 nos llevó a comenzar una cierta investigación en porqué ése pudo ser, y los otros mecanismos que podrían existir.

¿Qué epigenético está imponiendo silencio?

Uno de los mecanismos que pueden llevar al cáncer de pecho es el imponer silencio epigenético. Esto es un no cambio en la serie de la DNA, sino un cambio a la DNA en una cierta otra forma.

La DNA ofrece la información que hace el ARN, y el ARN después ofrece la información para hacer la proteína. A menudo, si usted tiene un cambio epigenético, el ARN no se hace como debe, y por lo tanto la proteína codificada es disfuncional o no hecha en absoluto.

¿Por qué es importante estudiar imponer silencio epigenético en cáncer?

Los genes del cáncer entran en dos grupos. Llaman un grupo los oncogenes, y son activos. Impulsan el incremento del tumor. El otro grupo es lo que llamamos los genes de supresor del tumor. Son los frenos en el cáncer. Si usted quita los frenos, el tejido crece más rápidamente que debe hacer la formación de un cáncer.

Varios genes que estamos interesados caída en la categoría del gen de supresor del tumor. Si ese gen de supresor del tumor no trabaja mientras que debe hacer, después que puede llevar al incremento de un cáncer, o aumente el incremento de un cáncer.

Cuando los genes se pasan de generación en generación, los cambios que ocurren dentro de ellos se pueden heredar, aumentando el riesgo de una persona que desarrolla un tipo determinado de cáncer.

Generalmente, esa persona lleva una copia de un cambio del gen en cada célula en su carrocería. Los genes de supresor del tumor son típicamente recesivos en su acción, así que el cambio del gen llega a ser solamente importante si algo suceso a la segunda copia del gen. Si la segunda copia del gen se pierde o se transforma, usted tiene dos copias que no estén trabajando y ésta le deja con un de alto riesgo del cáncer que se convierte.

Célula cancerosa. Lightspring - ShutterstockHaber de imagen: Lightspring/Shutterstock

Hay lotes de razones por las que el cambio genético heredado pudo suceso, y hay lotes de razones por las que ese segundo cambio del gen pudo suceso.

Sabemos que el imponer silencio epigenético puede llevar a la segunda copia del gen que no trabaja. No es un cambio heredado, él es apenas algo que suceso en las células de una persona.

Qué suceso es que hay un cambio a una de las substancias químicas sujetadas a la DNA, y ése es esencialmente como un interruptor de la luz. La serie toda observa lo mismo, pero se apaga el interruptor, de modo que el gen no trabaje como él deba.

El imponer silencio epigenético se ha encontrado en los lotes de diversos tipos del cáncer, pero se ha encontrado muy raramente para ser heredado.

Hace aproximadamente 10 años, un grupo en Australia mostró que este interruptor con./desc. se podría heredar en algunas personas con el cáncer del intestino, pero nunca había sido mostrado previamente en cáncer de pecho. Eso es lo que ha continuado nuestro trabajo mostrar.

Puede usted describir por favor su cáncer de pecho circundante del descubrimiento reciente.

Comenzamos a observar la parte noncoding de los genes de BRCA (que es la broca del gen que no ofrece directamente la información para hacer la proteína) para ver si había algunos cambios epigenéticos que podrían llevar a un cambio en la manera que los genes trabajan.

Determinamos un número relativamente pequeño de familias donde había lotes de gente afectada por el pecho, u ovárico, cáncer en una edad joven. Con pruebas genéticas no determinamos un cambio en el gen BRCA1 o BRCA2.

La teoría era, cualquiera, podría ser un cambio en un gen totalmente diverso que había llevado a su condición en la familia, o, podría ser un cambio en el gen BRCA1 o BRCA2 que nuestra tecnología no podía determinar.

Observábamos la copia del ARN del gen BRCA1 y encontramos que los niveles de la expresión de ARN eran mucho más inferiores que ellos debemos ser. Eso nos informó que algo debe suceso al gen BRCA1, pero cuando observábamos la serie, parecía absolutamente fino.

Ese llévenos al pensamiento podría allí ser algo suceso en el interruptor con./desc. al principio del gen, que se llama el promotor. De allí, comenzamos a observar en la configuración de la metilación.

Al principio de un gen, la serie de la DNA es a menudo A.C. seguido por un G, y ese se relanza. Esas c se pueden modificar de una manera determinada agregando una substancia química que los hace “desnaturalizados”.

Si se desnaturalizan altamente, significa el gen está apagado, y si no se desnaturalizan, significa que el gen está encendido. Para la mayoría de los genes O.N.U-desnaturalizan, y permite al promotor que el gen trabaje, pero si el promotor del gen se desnaturaliza que los medios que ha apagado.

Utilizamos una técnica llamada el pyrosequencing, que mide la configuración de la metilación a través del promotor de BRCA1. Podíamos mostrar que el fue desnaturalizado muy altamente, que sería constante con el gen que es apagado. Por eso los niveles del ARN eran muy inferiores.

Entonces utilizamos otra técnica llamada el bisulfito que ordenaba, que mostró exactamente la misma cosa: desnaturalizaron al promotor. Después observábamos a otras piezas de la familia que también tenía cáncer de pecho y encontramos el exacto la misma configuración.

Estaba sin obstrucción que heredaban a este promotor hypermethylated dentro de la familia. Eso es lo que llamamos un cambio epigenético.

¿Qué proporción de mujeres con el cáncer de pecho heredado usted estima para ser afectado por imponer silencio epigenético?

Pensamos que el alrededor un o uno y medio por ciento de gente con el cáncer de pecho heredado tiene este cambio genético. Eso apenas se basa en nuestras figuras, pero se pondrá mucho más de manifiesto cuando otros grupos han comenzado a emprender este análisis dentro de sus propias cohortes pacientes.

Sospechamos que hemos determinado un cambio en la serie de la DNA, fuera del gen BRCA1, que puede llevar a este cambio en el promotor. Es muy posible que hay otros cambios genéticos que se sientan fuera del gen que podría también llevar a esta configuración del hypermethylation.

No sabremos que hasta que otros grupos hayan emprendido el análisis en sus muestras esté disponible para ellas. Es difícil entonces saber, en números exactos, cuánta gente que compara a en todo el país.

¿Qué opciones esto ofrecerá para las mujeres que están en de alto riesgo del cáncer de pecho que se convierte?

Si podemos determinar el cambio específico del gen, o el mecanismo genético que ha llevado al cáncer de pecho dentro de su familia, después podríamos ofrecer la prueba a otros miembros de la familia. Para las mujeres con antecedentes familiares del cáncer de pecho, esto puede claridad si están en el riesgo creciente o no.

Ya dentro de las dos familias que describimos en nuestra investigación, hemos estado emprendiendo la prueba de más joven, en peligro, miembros de la familia. Para algunos de ésos hemos podido determinar que no llevan a este promotor Hypermethylation, y por lo tanto no están en un riesgo creciente de cáncer de pecho y no necesitan ninguna continuación o investigación adicional.

Para esos individuos que lleven el cambio del gen, después le puede ser más definitivo sobre el tipo de investigación, y la regularidad de esos chequeoes, que él puede ser que requiera. O, usted puede pensar en lo que otras intervenciones, en términos de reducción del riesgo, que pudo ser apropiada para él. Nuestros pacientes tendrían una discusión con su clínico, o el consejero, sobre esas diversas opciones.

Una persona con el cáncer de pecho que tiene este cambio genético sería elegible para el tratamiento de la inhibición de PARP. Éste es un nuevo tipo de tratamiento contra el cáncer que sea determinado sensible en los pacientes que llevan un cambio en un gen de BRCA, debido a su mecanismo determinado de la acción.

¿Cuáles son los pasos siguientes para su investigación?

Los pasos siguientes son considerar cómo este cambio genético determinado podría llevar a cambiar por intervalos del gen. Eso podría dar nos la información no apenas sobre esto, pero también a otros cambios del gen que pudieron entonces llevar a este proceso. Somos muy afilados ver si este tipo de mecanismo puede aplicarse a otros genes que sean relevantes a diversos tipos de cáncer heredado.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre profesor Guillermo Newman

Profesor Guillermo Newman Bill es profesor del remedio Genomic de translación en la universidad de Manchester y del director del mayor centro Genomic del remedio de Manchester basado en la confianza del asiento de NHS de la universidad de Manchester.

Sus intereses principales de la investigación consisten en la aplicación de nuevas tecnologías genomic al descubrimiento del gen asociado a problemas de salud heredados y cómo la información genética puede hacer la receta de la droga más segura y más de manera efectiva (farmacogenética).

Kate Anderton

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Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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