Hoe Amyloid beïnvloedt de Vorming Ziekte Neurodegenerative?

Thought LeadersDr Rosie StaniforthLecturer and researcherUniversity of Sheffield, MBB department

Wat is Amyloid Vorming?

Amyloid is een vezelig materiaal dat van proteïne wordt gemaakt.

Een proteïne is een ketting van aminozuren en, in tegenstelling tot andere polymeren, de manier deze ketting in 3D vaak uniek is wordt geschikt. De bouwstenen van eiwitstructuren, die vaak als secundaire structuur van een proteïne worden bedoeld, zijn meestal alpha--spiraalvormig, waar deze ketting van aminozuren schroeven vormt, of bèta-bladen, waar de deze kettingenvorm bundels uitbreidde die stapelen om blad-als structuren te vormen. In amyloid, vormen de eiwitkettingen bijna uitsluitend bèta-bladen en zij stapelen om immensely lange vezelachtige structuren te vormen.

Hoe is Amyloid de Vorming Significant?

Amyloids is uiterst sterke structuren, de eigenschappen van wat hiervan materialen rivaliserend staal in termen van hun treksterkte (b.v. spinzijde) en vormt de basis van enkele taaiste natuurlijke lijm, zoals die die overzeese weekdieren toestaan om aan rotsen te plakken. Wanneer deze structuren zich op een ongecontroleerde manier in het verkeerde biologische compartiment vormen, kunnen zij tot pathologie leiden.

Hoe het werd verbonden met Degeneratieve Ziekten?

In degeneratieve ziekte en, in het bijzonder, in neurodegenerative voorwaarden, schijnt de vorming van amyloids in de hersenen om stabiele oplosbare middenstructuren met zich mee te brengen die aan onze neuronen giftig zijn. Één van de eerste mensen om de observatie van amyloid plaques en verwarring met een neurodegenerative voorwaarde te verbinden was Alois Alzheimer in 1901. Sedertdien heeft de vooruitgang in eiwitwetenschap, genetica en celbiologie ons toegestaan om dieper te graven en te begrijpen waar deze komen uit en hoe zij tot neuronenceldood kunnen leiden.

Waarom is het Onderzoek bijzonder Uitdagend naar Amyloid Vorming?

Amyloids komt uit natuurlijke proteïnen te voorschijn die of structuurloos zijn of hun originele structuren alvorens in een amyloid structuur verliezen te assembleren. Elke amyloid fibril wordt gemaakt van duizenden hoogst dynamische eiwitkettingen die zodat vele mogelijke richtlijnen hebben en zo vele verschillende intermediately gerangschikte vormen bevolken dat de standaard structurele biologietechnieken worstelen om deze in het nauw te drijven. Aangezien deze middenstructuren aan de giftige aard van deze substantie zeer belangrijk zijn, moeten wij meer over deze begrijpen. De literatuur verwijst naar deze moleculaire species als „oligomers“.

Wat hoopt u om van Uw Onderzoek te vinden?

In ons werk, gebruiken wij zuivere steekproeven van amyloid bètapeptide, een proteïne die in de ziekte causatief is van Alzheimer en namen hoe zijn spontane assemblage in amyloid in de reageerbuis waar. Wij hebben het effect van vele verschillende experimentele structuren en gevonden voorwaarden getest waar de assemblage op een betrouwbare en verenigbare manier voorkomt. Dit heeft ons toegestaan beginnen de capaciteit van verschillende drugs en biologische molecules te evalueren om amyloid vorming te verhinderen en zelfs het uit te splitsen. Wij kunnen de hoeveelheid amyloid meten die zich als functie van tijd vormt maar tot onlangs, hebben wij een gevoelige manier niet gehad om „oligomers“ te meten en hun diversiteit te kenmerken.

Hoe stroomt het Gebied Opdeling u dit bereiken helpen?

De asymmetrische de stroomopdeling van het stroomgebied, of AF4, verstrekken een fantastische methode om de verschillende species te kenmerken die zich tijdens de assemblage en inderdaad de demontage van amyloids voordoen. De standaard opdelingsmethodes die over het algemeen worden toegepast op biologische molecules worden vaak ook beperkt door de waaier van molecuulgewichten zij met (amyloids lange microns) zijn en door het gebruik van stevige oppervlakten kunnen vechten dat amyloids om neigen te plakken aan. AF4 is een vloeibare gebaseerde opdelingsmethode die deeltjes over een reusachtige waaier, van zeer klein (sub - nanometres of < 10m) aan-9 zeer groot (microns of 10m) kan-6 scheiden. In de zelfde looppas, kunnen wij de hoeveelheden verschillende species over dit gehele gamma kwantificeren en hun moleculaire eigenschappen schatten. Wanneer gecombineerd met visuele technieken zoals elektron of de atoomkrachtmicroscopie, is deze capaciteit om het materiaal te kwantificeren een reusachtige vooruitgang.

Hoe AF2000 u heeft helpen Betere Resultaten bereiken?

Tot dusver, hebben wij de technologie gebruikt om wat zeer veelgevraagde kwaliteitsbeheersing in onze steekproeven te verstrekken en betrouwbaarheid van onze experimentele opstelling te verzekeren. De gevoeligheid die van amyloid materiaal vormt aan het milieu is bekend en AF4 heeft ons toegestaan om duidelijke protocollen te vestigen om reproduceerbaarheid en een sterkere interpretatie van de gegevens te verzekeren. Dit zal eerste van onze publicaties op dit materiaal vormen. Wij zijn ook begonnen de vorming van oligomers in verschillende voorwaarden te meten en het effect van voorgestelde therapeutische drugs zoals G3P proteïne op amyloids waargenomen. Dit is in het kader van onze (de Raad voor Onderzoek) gefinancierde toelage BBSRC.

Waar ziet u Uw Onderzoek gaand binnen Degeneratieve Ziekten?

Wij zullen de bevolking van specifieke oligomers met observables kunnen correleren zoals giftigheid aan neuronen, en specifieker het binden aan specifieke cellulaire receptoren of effect op neuronencelmembranen. De capaciteit van verschillende drugs aan effect op deze processen zal dan kunnen worden gekenmerkt.

Waar kan Onze Lezers meer over Uw Onderzoek en AF2000 te weten komen?

Meer informatie kan worden gevonden over volgende webpage: https://www.sheffield.ac.uk/mbb/staff/rosiestaniforth/rosiestaniforth.

 

Ongeveer Dr. Rosie Staniforth

Dr. Rosie Staniforth leidde op als eiwitchemicus op het gebied van het eiwit vouwen en ontwikkelde één van de eerste mechanistische beschrijvingen van de GroEL chaperonactiviteit. In 1998, kwam zij aan de Universiteit van Sheffield (UoS) in structurele biologie opleiden en, in het bijzonder NMR spectroscopie, werkend bij het eiwit misfolding. Hier, werd zij een de ontwikkelingsbeurs van de Carrière van het Vertrouwen Wellcome en een Koninklijke Beurs van het Onderzoek van de Maatschappij Universitaire, de laatstgenoemden toegekend om de mechanismen van vorming van amyloid complexen te richten.

De modelsystemen waarop zij zich hoofdzakelijk heeft geconcentreerd zijn cystatins, een familie van cysteine proteaseinhibitors met inbegrip van leden die een erfelijke vorm van angiopathy hersenamyloid veroorzaken (CAA). In CAA, cystatinC deponeert amyloid in hersenenslagaders die tot terugkomende slag en vroege dood leiden. Cystatins speelt ook een rol in de sporadische ziekte, die >50% van individuen in de hun jaren '80, met inbegrip van 90% van patiënten met de ziekte van Alzheimer beïnvloedt (AD).

Cystatin C is vermeld als sterke kandidaat voor een gevoeligheidsgen voor recent-beginADVERTENTIE. Het huidige werk in haar groep concentreert zich op de moleculaire details van deze rol en hoe het met amyloid β peptide in zowel CAA als ADVERTENTIE in wisselwerking staat. Deze deskundigheid wordt nu verwijd aan het begrip van hoe de natuurlijke samenstellingen, zowel proteïnen als kleine molecules, aan binden en amyloidogenic proteïnen in verschillende stadia van assemblage regelen. Dr. Staniforth is momenteel belangrijkste onderzoeker op een toelage BBSRC die de moleculaire basis voor amyloid remodellerend activiteit van eiwitG3P onderzoekt.