Comment la formation amyloïde influence-t-elle la maladie de Neurodegenerative ?

Thought LeadersDr Rosie StaniforthLecturer and researcherUniversity of Sheffield, MBB department

Quelle est formation amyloïde ?

Une amyloïde est un matériau fibreux effectué à partir de la protéine.

Une protéine est un réseau des acides aminés et, à la différence d'autres polymères, la voie que ce réseau est arrangé dans 3D est souvent seule. Les synthons de structures des protéines, qui désigné souvent sous le nom de la structure secondaire d'une protéine, sont en grande partie alpha-hélicoïdaux, où ce réseau des acides aminés forme des helices, ou des bêta-feuilles, où la forme de ces réseaux a étendu les boucles qui empilent pour former les structures comme une feuille. Dans une amyloïde, les réseaux de protéine forment presque exclusivement des bêta-feuilles et ils empilent pour former les structures fibrillaires immensément longues.

Comment la formation amyloïde est-elle significative ?

Les amyloïdes sont les structures extrêmement intenses, les propriétés d'une partie d'acier rival de ces matériaux en termes de leur résistance à la traction (par exemple soie d'araignée) et forment la base d'une partie du naturel le plus dur colle, comme ceux qui permettent à des mollusques de mer de coller aux roches. Quand ces structures forment d'une voie excessive dans le compartiment biologique incorrect, elles peuvent mener à la pathologie.

Comment a-t-elle été liée aux maladies dégénératives ?

Dans la maladie dégénérative et, en particulier, en conditions neurodegenerative, la formation des amyloïdes dans le cerveau semble nécessiter les structures intermédiaires solubles stables qui sont toxiques à nos neurones. Un des premiers gens pour joindre l'observation des plaques amyloïdes et des embrouillements avec un état neurodegenerative était Alois Alzheimer en 1901. Depuis lors, les avances en science de protéine, la génétique et la biologie cellulaire nous ont permises de creuser plus profond et de comprendre d'où ceux-ci viennent et comment elles peuvent mener à la mort cellulaire neuronale.

Pourquoi la recherche dans la formation amyloïde est-elle particulièrement provocante ?

Les amyloïdes apparaissent des protéines naturelles qui sont sans structure ou détruisent leurs structures originelles avant de se réunir dans une structure amyloïde. Chaque fibrille amyloïde est effectuée à partir des milliers de réseaux hautement dynamiques de protéine qui ont tant d'orientations possibles et peuple tant de différentes formes intermédiaire classées que les techniques structurelles normales de biologie luttent pour coincer ces derniers. Car ces structures intermédiaires sont principales à la nature toxique de cette substance, nous devons comprendre plus au sujet de ces derniers. La littérature se rapporte à ces substances moléculaires en tant que « oligomères ».

Qu'espérez-vous trouver de votre recherche ?

Dans notre travail, nous employons les échantillons purs de bêta peptide amyloïde, une protéine qui est causale dans la maladie d'Alzheimer et avons observé comment son ensemble spontané dans l'amyloïde dans l'éprouvette. Nous avons vérifié le choc de beaucoup de différentes installations expérimentales et avons trouvé des conditions où l'ensemble se produit d'un fiable et d'une façon cohérente. Ceci nous a permis de commencer à évaluer la capacité de différents médicaments et des molécules biologiques d'éviter la formation amyloïde et de la décomposer même. Nous pouvons mesurer la quantité d'amyloïde formant en fonction du temps mais jusque récemment, nous avons manqué d'une voie sensible de mesurer les « oligomères » et de caractériser leur diversité.

Comment le fractionnement de flux d'inducteur vous aide-t-il à réaliser ceci ?

Le fractionnement asymétrique de flux de champ d'écoulement, ou l'AF4, fournit une méthode fantastique pour caractériser les espèces différentes qui surgissent pendant l'ensemble et en effet le démontage des amyloïdes. Des méthodes normales de fractionnement qui sont généralement appliquées aux molécules biologiques souvent sont trop limitées par la gamme des poids moléculaires qu'elles peuvent contester avec (les amyloïdes sont des microns long) et en employant les surfaces solides aux lesquelles les amyloïdes tendent à coller. AF4 est une méthode basée liquide de fractionnement qui peut séparer des particules sur une gamme énorme, très du petit (sous-marin - des nanomètres ou < des 10m-9 ) très au grand (des microns ou des 10m-6 ). Dans le même passage, nous pouvons mesurer les quantités d'espèces différentes sur cette gamme entière et estimer leurs propriétés moléculaires. Une fois combiné avec des techniques visuelles aimez l'électron ou la microscopie atomique de force, cette capacité de mesurer le matériau est une avance énorme.

Comment l'AF2000 vous a-t-il aidé à réaliser de meilleurs résultats ?

Jusqu'ici, nous avons employé la technologie pour fournir un certain contrôle qualité très indispensable dans nos échantillons et pour assurer la fiabilité de notre installation expérimentale. La sensibilité de l'amyloïde formant le matériau à l'environnement est notoire et l'AF4 nous a permis de déterminer des protocoles clairs pour assurer la reproductibilité et une évaluation plus intense des caractéristiques. Ceci formera le premier de nos publications sur ce matériau. Nous avons également commencé à mesurer la formation des oligomères dans différentes conditions et observerons le choc des médicaments thérapeutiques proposés tels que la protéine de G3P sur des amyloïdes. C'est dans le cadre de notre concession financée de BBSRC (Conseil " Recherche ").

Où voyez-vous votre recherche aller dans des maladies dégénératives ?

Nous pourrons marquer la population des oligomères spécifiques avec des choses observables telles que la toxicité avec des neurones, et plus particulièrement obligatoire aux récepteurs cellulaires spécifiques ou au choc sur les membranes cellulaires neuronales. La capacité de différents médicaments d'influencer sur ces procédés pourra alors être caractérisé.

Où peuvent nos lecteurs découvrir plus au sujet de votre recherche et de l'AF2000 ?

Plus d'information peut être trouvée sur la page Web suivante : https://www.sheffield.ac.uk/mbb/staff/rosiestaniforth/rosiestaniforth.

 

Au sujet de M. Rosie Staniforth

M. Rosie Staniforth qualifié en tant que pharmacien de protéine dans l'inducteur du repliement des protéines et développé des premières descriptions mécanistes de l'activité de chaperon de GroEL. En 1998, il est venu à l'université de Sheffield (UoS) pour s'exercer dans la biologie structurelle et, en particulier spectroscopie RMN, travaillant à misfolding de protéine. Ici, il a été attribué une camaraderie de développement de la vie professionnelle de confiance de Wellcome et une camaraderie de recherche universitaire de société royale, ce dernier pour adresser les mécanismes de la formation des ensembles amyloïdes.

Les systèmes modèles sur lesquels il s'est concentré principalement sont les cystatins, une famille des inhibiteurs de la protéase de cystéine comprenant les membres qui entraînent une forme héréditaire d'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA). Dans CAA, dépôts amyloïdes du cystatin C dans des artères de cerveau menant à la rappe récurrente et mort précoce. Cystatins jouent également un rôle dans la maladie sporadique, qui affecte >50% de personnes dans leur 80s, y compris 90% de patients présentant la maladie d'Alzheimer (AD).

Cystatin C est indiqué en tant que candidat intense pour un gène de susceptibilité pour l'AD de tard-début. Le travail actuel dans son groupe se concentre sur les détails moléculaires de ce rôle et comment il agit l'un sur l'autre avec du peptide amyloïde de β dans CAA et AD. Ces compétences maintenant sont élargies à comprendre comment les composés naturels, des protéines et des petites molécules, grippage à et règlent les protéines amyloidogenic à différentes étapes d'ensemble. M. Staniforth est actuel investigateur principal sur une concession de BBSRC qui vérifie la base moléculaire pour l'activité de retouche amyloïde de la protéine G3P.